依度沙班中间体的制备

依度沙班是口服凝血因子Xa(FXa)抑制剂，临床上主要用于治疗接受下肢整形外科术后并发的静脉血栓栓塞。根据逆合成分析，依度沙班主要由3个关键依度沙班中间体组成，分别为[(1R,2S,5S)-2-氨基-5-(二甲基氨基甲酰基)环已基]氨基甲酸叔丁酯，5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-羧酸，2-[(5-氯吡啶-2-基)氨基]-2-氧代乙酸乙酯。其中依度沙班中间体2-[(5-氯吡啶-2-基)氨基]-2-氧代乙酸乙酯合成相对简单，2-氨基-5-氯吡啶和草酰氯单乙酯一步反应即可得到，收率高且反应条件温和。本文主要介绍另外两个依度沙班中间体的合成。

制备方法

1、依度沙班中间体-顺环己二胺片段2的合成

2007-2014年，第一三共株式会社陆续申请了多项工艺优化的路线专利，公开了一条生产顺环己二胺片段的合成路线。

以经过4次重结晶、拆分后得到的(S) - 环己-3-烯-1-羧酸为起始物料，在NBS/CaO体系中进行溴代内酯化反应成环，得光学纯的(1S,4S,5S)-4-溴 -6-氧杂二环[3.2.1]辛烷-7-酮。再与二甲胺经开环后在氨水作用下经环氧化、胺化开环反应，获取邻位反式的氨基和羟基取代的环己甲酰胺片段。用Boc酸酐保护环己甲酰胺片段的氨基，得[(1R,2R,5S)-5-(二甲基氨基甲酰基)-2-羟基环己基]氨基甲酸叔丁酯。该中间体在三乙胺的碱性条件下，与甲磺酰氯经亲核取代构建离去基团，得(1R,2R,4S)-2-[(叔丁氧羰基)氨基]-4-(二甲基氨基甲酰基)环己基甲磺酸酯。在60℃下再与叠氮化钠反应，并构型翻转，得[(1R,2S,5S)-2-叠氮-5-(二甲基氨基甲酰基)环己基]氨基甲酸叔丁酯，该步骤以十二烷基氯化吡啶錙盐作相转移催化剂，降低直接使用叠氮化钠的危险。最后在钯/炭催化下，用甲酸铵还原得到依度沙班中间体-顺环己二胺片段。

2、依度沙班中间体-噻唑环片段3的合成

2012年，第一三共株式会社公开了一条生产噻唑环片段的合成路线。

以1-甲基4哌啶酮为起始物料，与硫磺粉、单氰胺经缩合反应合成噻唑环，得5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-胺。在氮氧自由基化合物4-羟基 -2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧基(4-hydroxy-2,2,6,6-tetramethyl-piperidinooxy，TEMPOL)和氢溴酸条件下，35-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-胺与亚硝酸钠经重氮化和溴代反应，并用对甲苯磺酸成盐，得2-溴-5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶对甲苯磺酸盐。该中间体在深冷条件下用正丁基锂和二氧化碳脱卤素得羧酸锂盐，再用盐酸中和，得到依度沙班中间体-噻唑环片段。

参考文献

[1]王思凯,宋胜杰,马良秀,等. 依度沙班合成工艺的研究进展[J]. 中国医药工业杂志,2024,55(7):909-918. DOI:10.16522/j.cnki.cjph.2024.07.003.