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那可丁的临床应用

发布日期:2020/3/1 13:17:10

背景及概述[1][2]

那可丁是罂粟属阿片的邻苯二甲酸异喹啉生物碱,药用品为那可丁盐酸盐(商品名:乐咳平,诺司咳平)。本品用途类似于右美沙芬,也有罂粟碱样支气管平滑肌解痉作用,能抑制咳嗽中枢和肺牵张反射引起的咳嗽,其镇咳作用与可待因相当,特点是无镇痛、镇静作用,无欣快感,无成瘾性和耐受性,不抑制呼吸和肠蠕动,相反,还有一定的呼吸中枢兴奋作用,服用后药效可持续4h,临床上主要用于刺激性干咳患者。那可丁在过去几十年中一直被用作镇咳药,口服给药,1h后达血浆浓度,半衰期为124min,绝对口服利用度为30%,主要代谢物包括cotarnine、hydrocotarnine和meconin,均来自于异喹啉和2-苯并呋喃酮环之间C-C键的断裂,其代谢物的归属、生物利用度和药动学都已得到了较深入的研究。从其分子结构式中可以看出,那可丁含有两个不对称中心1和9(指碳位),存在两对非对称同分异构体α型和β型;系从阿片中提取的一种苄异喹啉类生物碱,呈白色结晶粉末或有光泽的棱柱状结晶,无臭,无味。几乎不溶于水,微溶于乙醇、乙醚,溶于氯仿。

药效学[3]

此系支气管解痉性镇咳药物,效应如阿片,能解除支气管平滑肌痉挛,从而缓解阵发性咳嗽,具有与可待因大致相等的镇咳作用,无成瘾性和镇痛及中枢抑制的药理活性。据报本品有一定呼吸中枢兴奋功效。

药动学[3]

本品口服给药吸收迅速,20min即可发挥药理效应。在机体组织中可持续4h,临床常用其盐酸盐。本品的甲撑双羟萘甲酸盐,在机体中可维持镇咳时间达12~14h之久。

临床应用[3]

临床主要用于支气管哮喘病人的干咳及各种原因引起的阵发性咳嗽。

用法与用量[3]

口服给药:每次15~30mg,每日3~4次。

不良反应[3]

见有嗜睡、眩晕、头痛、恶心、皮疹等;大剂量给药可兴奋呼吸,引起支气管痉挛。

注意事项[3]

给药应注意掌握剂量,不宜大剂量给药,多痰患者忌用本品。

制剂与规格[3]

片剂:10mg,15mg,30mg。

制备[1]

可丁的具体制备方法为:

步骤一:3-甲氧基-4-羟基-5-溴苯甲醛(1)的制备

在1000mL三颈瓶中加入152g香草醛,600mL冰醋酸,外置冷水浴,小心滴加168g溴素,滴加完毕继续搅拌12h。将反应液倒入1800mL冰水中,搅拌0.5h,抽滤,水洗,干燥,得到浅黄色固体218.5g,收率:95%。

步骤二:3-甲氧基-4,5-二羟基苯甲醛(2)的制备

将146g氢氧化钠溶于2200mL水中,加入1g还原铜粉,1g氧化铜,分批加入144g化合物(1),出现浅黄色固体,加热至回流,固体逐渐消失,回流反应30h。降温,外置冰水浴,滴加浓盐酸调节pH=4,抽滤,水洗,乙酸乙酯萃取,饱和氯化钠洗涤,无水硫酸钠干燥。浓缩,重结晶,得到类白色固体69.5g,收率:66%。

步骤三:3-甲氧基-4,5-亚甲二氧基苯甲醛(3)的制备

在2000mL三颈瓶中加入117.6g化合物(2),231.8g无水碳酸钾,146.2g二溴甲烷,3g氧化铜,1200mL二甲基亚砜,外置油浴,控温112oC反应4h。降温,将反应液小心倒入10L水中,搅拌1h。抽滤,水洗,干燥,得到灰白色固体119.5g,收率94.8%。四氢呋喃-乙醇重结晶,得到灰白色固体106.5g,收率:84%。

步骤四:3-甲氧基-4,5-亚甲二氧基-β-硝基苯乙烯(4)的制备

在1000mL三颈瓶中加入81g化合物(3),55g硝基甲烷,34.7g乙酸胺,405mL冰醋酸,回流反应5h。冷却至室温,抽滤,无水甲醇洗涤,干燥,得到黄色固体75g,收率:75%。

步骤五:3-甲氧基-4,5-亚甲二氧基苯乙胺盐酸盐(5)的制备

外置冰水浴,将22g四氢铝锂分散于500mL四氢呋喃中,降温至10℃左右,0.5h内分批加入20.2g化合物(4),而后加热回流反应1h,降温。外置冰水浴,小心滴加19mL水。滴加完毕,继续搅拌1h,静置过夜。抽滤,四氢呋喃洗涤,无水硫酸钠干燥,浓缩,得到红色液体13.7g,收率75%。滴加乙醇-氯化氢溶液调节pH=2,抽滤,得白色固体11.2g,收率:57%。

步骤六:3-三氯甲基-6,7-二甲氧基苯并呋喃酮(6)的合成

将98.4g水合氯醛溶于250mL浓硫酸中,加入91g2,3-二甲氧基苯甲酸,密封搅拌10h后,加入2g碘化钠,继续反应26h。将反应液小心倒入1L冰水和1.5L二氯甲烷的混合液中,剧烈搅拌。分液,二氯甲烷层水洗至中性,5%氢氧化钠溶液调节pH=10,饱和氯化钠洗涤,无水硫酸钠干燥。浓缩,得到白色固体72.3g,收率46.2%。

步骤七:6,7-二甲氧基苯并呋喃酮-3-羧酸(7)的制备

将46.6g氢氧化钠溶于233mL水中,加热至85oC,0.5h内分批加入46.6g化合物6,加热回流4h,稍冷,加入2g活性炭,回流0.5hr,趁热过滤。冷却,外置冰水浴,滴加浓盐酸调节pH=1,搅拌,析出大量固体,冷藏过夜。抽滤,水洗,干燥,得到白色固体33.7g,收率94.6%。

步骤八:6,7-二甲氧基苯并呋喃酮-3-酰氯(8)的合成

将11g化合物(7)溶于35mL氯化亚砜中,加热回流1.5h,浓缩得酰氯11.43g,收率99.2%。直接用于下一步反应。

步骤九:N-β-(3-甲氧基-4,5-亚甲二氧基苯基)乙基-6',7'-二甲氧基苯并呋喃酮-3-酰胺(9)的制备

将12.7g化合物(5)溶于水中,在冰浴下滴加NaOH溶液,搅拌20min,二氯甲烷萃取,有机层水洗,饱和NaCl洗,无水硫酸钠干燥。滤除干燥剂,将化合物(5)的二氯甲烷萃取液滴加到化合物(8)的CH2Cl2溶液中,加入碳酸钾,升至室温反应5h,抽滤,滤液分别用0.5mol/L的盐酸、5%碳酸钾溶液、水、饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,得白色固体8.7g,收率为84%。

步骤十:(±)-1-[9-(3’,4’-二甲氧基苯并呋喃酮基)]-8-甲氧基-6,7-亚甲二氧基-3,4-二氢异喹啉(10)的制备

将20.8g化合物10溶于140mL三氯氧磷中,加热回流1.5h。冷却,将反应液倾入冰水中,抽滤,滤液用浓氨水调中性。析出大量黄色固体,抽滤,得黄色固体16.5g,收率84%。将固体溶于165mL乙酸乙酯中,用盐酸调pH为2,析出固体,抽滤,滤液浓缩,得产品8.66g,收率43.9%。

步骤十一:(±)-E-1-[9-(3’,4’-二甲氧基苯并呋喃酮基)]-8-甲氧基-6,7-亚甲二氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉(11)的制备

将8.66g化合物11溶于270mL无水乙醇中,外置冰水浴降温,分批加入3.03g硼氢化钠,反应12h。小心滴加2mL水,抽滤,向滤液中滴加HCl-EtOH调pH为酸性。析出白色固体,抽滤得7.62g,收率87.5%。

步骤十二:l-(R,S)-1-[9-(3’,4’-二甲氧基苯并呋喃酮基)]-8-甲氧基-6,7-亚甲二氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉(12)的合成

将6.0g化合物11溶于200mL丙酮的混合溶液中,滴加用40ml丙酮溶解的左旋酒石酸4.95g溶液,滴加完毕后继续搅拌6小时。抽滤,滤液浓缩,加碳酸钾水溶液调节pH=9,氯仿萃取,饱和氯化钠洗涤,无水硫酸钠干燥,浓缩,得类白色固体2.13g,收率40.1%。

步骤十三:l-(R,S)-1-[9-(3’,4’-二甲氧基苯并呋喃酮基)]-2-甲基-8-甲氧基-6,7-亚甲二氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉(那可丁)的合成

将4.0g(10mmol)化合物13溶于48.8mL甲酸中,加入37%甲醛10mL,加热,回流30min,降温,浓缩,加入200mL10%盐酸。外置冰水浴,用浓氨水中和,析出固体。抽滤,得灰白色固体2.89g,收率73.0%。

主要参考资料

[1] CN201110049910.5那可丁的合成方法

[2] 微管抑制剂那可丁及其衍生物的抗肿瘤作用研究进展

[3] 实用处方及非处方药物大全

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