2-[N,正双(三氟甲烷烷磺酰)氨基]-5-氯吡啶的制备与合成应用

2-[N,正双(三氟甲烷烷磺酰)氨基]-5-氯吡啶为Comins三氟甲磺酸化试剂。其可以将酮类、酯、硫代酸酯转化为相应的三氟甲磺酸烯酯。由于此试剂的活性较高，反应条件温和，因此广泛应用于全合成。

制备方法

将5-氯-2-氨基吡啶(1.8g，14.0mmol)溶于干燥的二氯甲烷(55mL)溶液中，并加入干燥的吡啶(2.4mL，29.4mmol)。将溶液冷却至-78℃，滴加入三氟甲磺酸酐(4.71mL，29.4mmol)的5.0mL二氯甲烷溶液。滴加毕，将混合物在-78℃下搅拌1小时，在室温下继续搅拌12小时。加入水(10mL)，用二氯甲烷(3×10mL)提取水层。合并后的有机提取物分别用10%冷的NaOH溶液，水和盐水洗涤。有机相再用无水MgSO4干燥。通过Celite过滤，滤液浓缩得到4.95g2-[N,正双(三氟甲烷烷磺酰)氨基]-5-氯吡啶粗产品。减压蒸馏(bp 80-95℃，0.25mmHg)得到4.42g(80%)的2-[N,正双(三氟甲烷烷磺酰)氨基]-5-氯吡啶为白色固体，熔点47-48℃^[1]。

合成应用

1、专利CN202310060029.8介绍了具有补体凝集素途径抑制活性的化合物、其制备方法及其应用。实施例6中步骤一将L006-a (1g，4.12mmol) 加入到反应瓶中，氮气氛围，加入四氢呋喃(10mL)溶解，并置于-78℃冷浴中缓慢滴加双(三甲基硅基)氨基锂(4.9mL，4.90mmol，1M四氢呋喃溶液)，加料完成后，反应在此温度下继续反应1小时。然后在-78°C缓慢滴加2-[N,正双(三氟甲烷烷磺酰)氨基]-5-氯吡啶(2g，5.10mmol)的四氢呋喃(4mL)溶液。加完后，继续在此温度下反应1小时。将反应液升温至-20℃，反应16小时。反应液用饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)淬灭，乙酸乙酯(50mLX3)萃取。合并的有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。残留物经硅胶柱层析纯化得到化合物L006-1(1.1g，收率71%)^[2]。

2、专利CN201811421179.2涉及一类手性含氮双烯配体及其制备方法和应用，具体涉及四种结构两两互为对映异构体的手性含氮双烯配体，其中所述三氟甲磺酸酯化和物(S,S)-4或者(R,R)-4分别为以手性羰基化合物(S,S)-3或者(R,R)-3为原料，在六甲基二硅基胺基锂存在下，与2-[N,正双(三氟甲烷烷磺酰)氨基]-5-氯吡啶反应制得，另外，当原料为手性羰基化合物(S,S)-6或者(R,R)-6时，也可以根据该方法分别制得手性三氟甲磺酸酯化和物(S,S)-7或者(R,R)-7^[3]。

参考文献

[1]Daniel L. Comins; Ali Dehghani. (1992). Pyridine-derived triflating reagents: An improved preparation of vinyl triflates from metallo enolates.. , 33(42), 6299–6302. doi:10.1016/s0040-4039(00)60957-7

[2]武汉朗来科技发展有限公司. 作为MASP-2抑制剂的化合物、药物组合物及其制备方法和用途:CN202310060029.8[P]. 2023-08-01.

[3]江苏奥赛康药业有限公司,中国科学院上海有机化学研究所. 一类手性含氮双烯配体及其制备方法和应用:CN201811421179.2[P]. 2021-06-08.