N-苄氧羰基-L-脯氨酸的应用与合成

介绍

N-苄氧羰基-L-脯氨酸的分子式为C13H15NO4，外观为白色至浅黄色的结晶性粉末。

图一 N-苄氧羰基-L-脯氨酸

应用

N-苄氧羰基-L-脯氨酸是一种重要的生化试剂，用于合成多种药物，如降压药物卡托普利、依那普利等 。在合成这些药物时，它作为L-脯氨酸的N保护化合物，发挥着关键作用。此外，它还可以作为营养增补剂、风味剂，与糖共热发生氨基酸-羰基反应，生成特殊的香味物质。

合成

在150 mL饱和Na2CO3溶液中，溶解L-脯氨酸（5 g，43.43 mmol，1 eq），并在0°C下将氯甲酸苄酯（6.82 mL，47.78 mmol，1.1 eq）逐滴加入上述溶液中。将反应混合物在室温下搅拌3小时。向反应混合物中加入CH2Cl2，分离水层，向其中加入2N HCl，直至pH降至2。然后用EtOAc提取产物，用MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到N-苄氧羰基-L-脯氨酸，为黄色油状物，在冰箱中保存后变为固体。产量10.825克，定量[1]。

图二 N-苄氧羰基-L-脯氨酸的合成

在氮气保护下，将乙酸钯（3.4 mg，0.015 mmol，5 mol%）和氢化钠（60%在油中，18 mg，0.45 mmol，1.5当量）悬浮液用于DMA（1.0 ml），25°C搅拌5分钟，将化合物二苄基 （S）-吡咯烷-1,2-二羧酸盐（0.3 mmol）加入DMA（0.5 ml）溶液中，然后在50°C下反应5小时，加入冰水停止反应，用稀盐酸将pH值调节至3.5，用乙酸乙酯萃取，合并提取物，硫酸干燥后，柱色谱纯化，产物N-苄氧羰基-L-脯氨酸，收率98%[2]。

图三 N-苄氧羰基-L-脯氨酸的合成2

将NaOH（6.94kg，172.5摩尔）溶解在水（35L）中，并将其缓慢加入到反应混合物中。将所得两相溶液冷却至0-5°C，并与50%的氯甲酸苄酯（11.37 L，47.7摩尔）的甲苯溶液反应3-4小时。在20-30°C下向反应物中加入MTBE（20 L）。搅拌反应混合物并使其沉淀。分离两层后，将水层酸化至pH约为1-2，并用乙酸乙酯萃取。用盐水溶液洗涤有机层，用硫酸钠干燥，减压浓缩，得到化合物N-苄氧羰基-L-脯氨酸（10.2kg，94%）[3]。

图四 N-苄氧羰基-L-脯氨酸的合成3

参考文献

[1]Heterocycle Research; Studies from Texas Technical University Provide New Data on Heterocycle Research [Efficient Synthesis of Methyl (S)-4-(1-methylpyrrolidin-2-yl)-3-oxobutanoate As the Key Intermediate for Tropane Alkaloid Biosynthesis With Optically Acitve Form][J].Science Letter,2019,

[2]张士磊,刘晔,毛玉健,等.金属化物/钯化合物催化还原体系在脱苄基反应及氘代反应中的应用[P].江苏:CN201810091618.1,2018-08-03.

[3]Racha S .PROCESS AND INTERMEDIATES FOR SYNTHESIS OF PEPTIDE COMPOUNDS[P].US201816046351,2019-01-31.