阿扎那韦的药理作用

背景及概述^[1][2]

阿扎那韦是由美国百时美-施贵宝公司研制的一种新型 HIV-1蛋白酶抑制剂。阿扎那韦硫酸盐于2003年6月20日和2004年3月2日分别在美国和欧洲上市，商品名为锐艾妥(Reyataz)。N-甲氧羰基-L-叔亮氨酸和1-[4-(吡啶-2-基)-苯基]-4(S)-羟基-5 (S)-2,5-二氨基-6-苯基-2-氮杂己烷是阿扎那韦的两个主要片段。

制备^[1]

一种阿扎那韦制备方法，包括以下步骤：

(1)在20℃下，将N-甲氧羰基-L-叔亮氨酸18.9g(100mmol)和羰基二咪唑19.5g (120mmol)加入500ml N,N-二甲基甲酰胺中，搅拌反应3h，然后加入14.5g(40mmol)1-[4- (吡啶-2-基)-苯基]-4(S)-羟基 -5(S)-2,5-二氨基-6-苯基-2-氮杂己烷，继续反应6-8h， 反应结束后，向反应液中加入1000ml水，大量固体析出，过滤，留滤饼，得阿扎那韦粗品；

(2)将阿扎那韦粗品加入到100ml水和100ml无水乙醇的混合溶液中，加热至60℃ 使阿扎那韦粗品溶解，加入0.5g活性炭，搅拌脱色 20min，过滤除去脱色剂，滤液自然冷却 至20-30℃，搅拌5h，静置，大量固体析出，过滤，50℃下真空下干燥滤饼，得23.2g目标产物阿扎那韦，收率为82.5％，纯度为99.7％(HPLC面积归一化法)。

药理作用^[2]

作用机制： 阿扎那韦是一种氮杂肽类HIV-1蛋白酶抑制剂。本品选择性抑制HIV-1感染细胞中病毒Gag和Gag-Pol多聚蛋白的特定加工过程，从而阻断成熟病毒的形成。

体外抗病毒活性：阿扎那韦在不含人类血清条件下，对大量寄植于外周血单核细胞、巨噬细胞、CEM-SS细胞和MT2细胞的实验室和临床分离HIV-1病毒株的平均50%抑制浓度（IC50）为2～5nM。联合用药研究显示，阿扎那韦在体外与阿巴卡韦、非核苷逆转录酶抑制剂（地拉韦啶，依非韦仑和奈韦拉平）呈相加或拮抗作用，与病毒蛋白酶抑制剂（阿普那韦，茚地那韦，洛匹那韦，奈非那韦，利托那韦和沙奎那韦）、核苷类逆转录酶抑制剂（去羟肌苷，拉米夫定，司他夫定，替诺福韦，扎西他滨和齐多夫定）、融合抑制剂恩夫韦肽以及两种治疗病毒性肝炎的药物阿德福韦和利巴韦林呈相加作用而不增加细胞毒性。

耐药性：体外试验,体外试验已经筛选出对阿扎那韦敏感性降低的HIV-1病毒株，从阿扎那韦（ATV）或阿扎那韦/利托那韦（ATV/RTV）治疗过的患者的标本中亦已分离到此类病毒株：经过5个月的体外筛选，从3株不同的病毒株中选择出了对阿扎那韦的耐药性增加93～183倍的HIV-1病毒株。导致这些HIV-1病毒对阿扎那韦耐药的突变包括I50L，N88S，I84V，A71V和M46I等位点突变。还观察到药物筛选后蛋白酶裂解位点的变异。I50L位点发生突变的病毒重组后病毒的生长受损，并且对其他蛋白酶抑制剂（阿普那韦，茚地那韦，洛匹那韦，奈非那韦，利托那韦和沙奎那韦）的敏感性增加。I50L和I50V置换导致对阿扎那韦和阿普那韦的选择性耐药，而未造成交叉耐药。

初治患者的临床研究：从接受阿扎那韦治疗（平均疗程50周）且判定为病毒学无效的初治患者中分离获得的阿扎那韦耐药临床病毒株出现了I50L突变，通常还伴随有A71V突变。对发生I50L位点突变病毒株的表型分析发现其对阿扎那韦选择性耐药，但保持对其它蛋白酶抑制剂（阿普那韦，茚地那韦，洛匹那韦，奈非那韦，利托那韦和沙奎那韦）的体外敏感性。然而尚无可靠临床资料证明I50L突变对后续用蛋白酶抑制剂治疗疗效的影响。经治患者的临床研究：相反，在对既往接受过ATV或ATV/RTV治疗患者的研究中，分离自病原学无效患者的大多数ATV耐药病毒株出现对多种蛋白酶抑制剂耐药相关的突变，表现为对多种蛋白酶抑制剂敏感性降低。分离自ATV 300mg每日1次和RTV 100 mg每日1次（联合替诺福韦及一种核苷类逆转录酶抑制剂）治疗无效患者的病毒株中最常见的蛋白酶突变包括V32I，L33F/V/I，E35D/G，M46I/L，I50L，F53L/V，I54V，A71V/T/I，G73S/T/C，V82A/T/L，I85V以及L89V/Q/M/T。其他ATV/RTV治疗过程中出现的突变，包括E34K/A/Q，G48V，I84V，N88S/D/T和L90M，仅见于不到10%的病毒分离株。

通常，如果患者HIV-1病毒株在基线时存在多重PI（蛋白酶抑制剂）突变，阿扎那韦耐药是通过与其他蛋白酶抑制剂耐药相关的突变而产生，包括I50L突变产生。交叉耐药：已经观察到蛋白酶抑制剂之间存在交叉耐药。既往接受过蛋白酶抑制剂治疗的受试者在ATV临床研究中分离的病毒株的基线表型和基因型分析结果显示，对多种蛋白酶抑制剂存在交叉耐药的病毒株对ATV亦存在交叉耐药。存在包括I84V或G48V突变的90%以上病毒株对ATV耐药。存在L90M，G73S/T/C，A71V/T，I54V，M46I/L突变位点或V82位发生改变的60%以上病毒株对ATV耐药，而同时存在D30N突变和其他突变的38%的病毒株对ATV耐药。对ATV耐药的病毒株也对其他蛋白酶抑制剂交叉耐药，其中90%以上病毒株对茚地那韦、洛匹那韦、奈非那韦、利托那韦和沙奎那韦耐药，80%病毒株对安普那韦耐药。经治患者中，出现I50L突变以及其他的PI耐药相关突变的耐蛋白酶抑制剂病毒株也对其他蛋白酶抑制剂交叉耐药。在开始ATV/RTV治疗之前对基线病毒进行基因型和/或表型分析有助于明确ATV的敏感性。

总体而言，基线病毒株PI突变的数量及类型均影响经治患者的有效率。在ATV/RTV组，基线病毒株具有包括位点36、71、77、82或90在内的3种或3种以上突变的患者有效率低于病毒株在上述位点仅1～2种PI突变的患者。通过比较62%入选研究前接受非核苷类逆转录酶抑制剂（NNRTI）治疗患者与35%接受蛋白酶抑制剂治疗患者的2组选择性人群的有效率进行分析。

临床应用和适应症^[2]

本品用于与其他抗逆转录病毒药物联合使用治疗HIV-1感染。

主要参考资料

[1] CN201710475869.5 一种阿扎那韦制备方法

[2] 硫酸阿扎那韦胶囊说明书