5-[(3,4-二氢-4-氧代-1-酞嗪基)甲基]-2-氟苯甲酸合成奥拉帕尼

奥拉帕尼(Olaparib)，化学名为l-(环丙甲酰基)-4-[5-[(3,4-二氢-4-氧代-1-酞嗪基)甲基]-2-氟苯甲酰]哌嗪，由阿斯利康(AstraZeneca)的全资子公司KuDOS制药公司研发，是一种聚腺苷二磷酸-核糖聚合酶(PDA-PARP)抑制剂，主要作用于乳腺癌基因(BRCA-1或BRCA-2)，通过抑制肿瘤细胞DNA损伤修复，促进肿瘤细胞凋亡，用于治疗乳腺癌、卵巢癌。2014年12月奥拉帕尼作为一种单药疗法在欧洲获批上市(商品名:Lynparza)，用于铂敏感复发性BRCA突变卵巢癌成人患者的维持治疗，成为首个用于BRCA突变铂敏感复发性卵巢癌的PARP抑制剂。

奥拉帕尼的合成

奥拉帕尼(1)的合成方法分为两种途径:方法一是经过关键中间体5-[(3,4-二氢-4-氧代-1-酞嗪基)甲基]-2-氟苯甲酸(6)的合成，再由6经过两种不同的反应路线得到；方法二是以苯酞(19)为起始原料，在氢化钠存在下与3-溴-4-氟苯甲醛(20)反应，再经过水合肼还原环合与插羰基酰胺化反应得到。合成路线见图1。

以О-苯并三氮唑-四甲基脲六氟磷酸盐(HBTU)为缩合剂，中间体5-[(3,4-二氢-4-氧代-1-酞嗪基)甲基]-2-氟苯甲酸(6)与N-Boc-哌嗪进行缩合得4-2-氟5(4-氧代3,4-二氢酞嗪1-基甲基)苯甲酰基]哌嗪1-甲酸叔丁酯(7)；7在盐酸乙醇溶液中脱除Boc保护基，得到中间体4-[3哌嗪1-羰基)苄基]2H-酞嗪1-酮(8)；8与环丙甲酰氯反应生成目标化合物1。该合成路线较长，反应需要在HBTU条件下进行反应，成本比较高，且产物需经制备液相纯化，不利于工业化生产围。

中间体5-[(3,4-二氢-4-氧代-1-酞嗪基)甲基]-2-氟苯甲酸(6)在羰基二咪唑(CDI)作用下与1-环丙甲酰基哌嗪进行缩合制得目标化合物(1)。该方法合成路线短，且为汇聚式合成路线，所需的缩合剂CDI工业成本低，有利于工业化生产6。

5-[(3,4-二氢-4-氧代-1-酞嗪基)甲基]-2-氟苯甲酸的合成

5-[(3,4-二氢-4-氧代-1-酞嗪基)甲基]-2-氟苯甲酸(6)为合成奥拉帕尼的关键中间体。根据文献报道，中间体6的合成共有4条路线。

A1法：邻羧基苯甲醛（2)与亚磷酸二甲酯在氮气保护下反应﹐得到(3氧代-1,3-二氢异苯并呋喃1-基)磷酸二甲酯(3)；3与3氰基-4-氟苯甲醛(4)发生Witting-Hormer反应得到2-氟-5-{3氧代异苯并呋喃基-1(3H)-亚烷基]甲基}苄腈(5)；5经氰基水解后，再与水合肼环合制得关键中间体5-[(3,4-二氢-4-氧代-1-酞嗪基)甲基]-2-氟苯甲酸(6)。

A2法：以3羟基异苯并呋喃1(3H)-酮(9)为起始原料，在甲醇钠和甲磺酸的催化下，与亚磷酸二甲酯反应生成中间体3(室温下反应，产率可高达91%)，3在碱性条件下与2-氟5-甲酰基苯甲酸(10)发生Wittig Horner反应后与水合肼经“一锅法”制得关键中间体5-[(3,4-二氢-4-氧代-1-酞嗪基)甲基]-2-氟苯甲酸(6)。该方法以2-氟-5-甲酰基苯甲酸(10)代替了3氰基-4-氟苯甲醛(4)，后期直接加入水合肼加热反应得到中间体6，缩短了反应路线和反应时间，操作简便，有利于工业生产。

A3法：以5溴甲基2-氟苯甲酸甲酯(12)为起始原料，在镁、三乙胺存在下与儿茶酚硼烷发生硼酸化反应，经盐酸酸化后得到中间体3-甲氧羰基-4-氟苄基硼酸(13)；13在碳酸钠和钯催化剂作用下与1氯3,4-二氢-4-酞嗪酮经Suzuki偶联反应得到2-氟5-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪1-基)甲基]苯甲酸甲酯(14)；14经酯水解制得关键中间体5-[(3,4-二氢-4-氧代-1-酞嗪基)甲基]-2-氟苯甲酸(6)。本路线使用的儿茶酚硼烷和钯催化剂的价格昂贵，后处理残留的钯催化剂较难处理,不利于工业化生产。

A4法：以邻苯二甲酰肼(15)为起始原料，经三氯氧磷氯代得到1-氯3，4-二氢-4-酞嗪酮(16)，16在锌粉、1,2-二溴乙烷、三甲基氯硅烷和钯催化剂作用下与2氟5-溴甲基苯甲酸乙酯(17)经Negishi偶联反应得到2-氟5-[(4-氧代-3,4-二氢酞嗪1-基)甲基]苯甲酸乙酯(18)，18经水解得到关键中间体5-[(3,4-二氢-4-氧代-1-酞嗪基)甲基]-2-氟苯甲酸(6)。该方法首次以邻苯二甲酰肼作为起始原料﹐原料易得，绿色环保，反应路线较短，反应条件温和。

参考文献

[1]阳应华,籍业,陈芳芳,等.一种高纯度奥拉帕尼的制备方法[P].上海:CN201610100873.9,2016-04-20.

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[3]张广霞,朱启华,徐云根.奥拉帕尼合成路线图解[J].中国医药工业杂志,2016,47(07):940-942.