2-氟-4-硝基苯甲酸的制备与应用

理化性质

2-氟-4-硝基苯甲酸，英文名：2-Fluoro-4-nitrobenzoic acid，CAS号：403-24-7，分子量：185.109，密度：1.6±0.1 g/cm3，沸点：352.5±27.0°C at 760 mmHg，分子式：C7H4FNO4，熔点：170°C，闪点：167.0±23.7°C，白色至淡黄色晶体粉末，室温保存即可。

制备方法

方法一：2-氟-4-硝基苯乙酮25g(136.5mmol,1.0eq)，Cu(NO3)2·4H2O 6.6g(27.3mmol,0.2eq)，乙腈250mL(10V)，将反应盘管外浴温度升至180℃，用氧气调节盘管压力2.5MPa，进而开始打料,体系停留时间1.5h，氧气3~5eq。将体系直接泵入375mL纯化水中，用NaOH固体将体系pH调至12~14，用125mL甲基叔丁基醚萃取水相两次，水相再用浓HCl调pH至1，有大量固体析出，过滤得到目标产品2-氟-4-硝基苯甲酸17.3g，收率69%。¹HNMR(500MHz,氯仿)δ8.39-8.40(dd,J=7.5,5.0Hz,1H),8.12-8.14(ddd,J=13.3,7.8,1.4Hz,2H)^[1]。

方法二：在250ml乙腈中加入17克高碘酸，剧烈搅拌溶解，然后加入1.6克三氧化铬，搅拌下加入3克2-氟-4-硝基甲苯。搅拌反应1小时，减压蒸除溶剂。将残余物加入200ml二氯甲烷，用水萃取(2X60ml)，将有机层用无水硫酸镁干燥过夜。滤去固体，将滤液减压蒸干，得2-氟-4-硝基苯甲酸3.2克^[3]。

应用

专利CN202010615654.0介绍了一种结构全新的2-氨基嘧啶类杂环化合物，能够抑制CDK4、CDK6或CDK9激酶活性，具有显著的抗肿瘤活性。其中中间体B1~B16的合成，均是以2-氟-4-硝基苯甲酸为原料，羧酸经还原制得伯醇，具体步骤如下：将2-氟-4-硝基苯甲酸(9.25g，50mmol)溶于四氢呋喃(30mL)中，降温至-15℃，搅拌10分钟后缓慢加入BH3的THF溶液(1mol/L，150mL，150mmol)，滴毕，转移至室温反应2小时。反应完全后，向反应液中缓慢倒入甲醇(50mL)淬灭，浓缩有机相，得到白色固体，即得化合物2-氟-4-硝基苯甲醇(7.7g，90%)^[2]。

专利CN201710784144.4涉及具有前列腺治疗化合物制备，实施例3和实施例4的中间体制备过程中，通过所得的2-氟-4-硝基苯甲酸酰氯化再与甲胺发生取代反应得到酰胺化中间体，再进一步制得所需的目标中间体，具体操作如下：将2-氟-4-硝基苯甲酸(2g，11mmol)加入50ml DMF中，冷却至-5℃，缓慢加入亚硫酰氯(1.5g，13mmol)。在-5℃下搅拌1小时，加入过量的甲胺，搅拌1小时。于此混合物中加入200ml乙酸乙酯，然后用盐水(2X50ml)洗涤；将有机层用无水硫酸镁干燥过夜。滤去固体，将滤液减压蒸干，得N-甲基-2-氟-4-硝基苯甲酰胺1.9克^[3]。

参考文献

[1]吉林凯莱英医药化学有限公司. 取代苯甲酸类有机物的连续化合成方法:CN201910518163.1[P]. 2019-09-10.

[2]杭州百诚医药科技股份有限公司. 一种2-氨基嘧啶类杂环化合物及应用:CN202010615654.0[P]. 2022-01-04.

[3]北京美倍他药物研究有限公司. 前列腺癌治疗药物:CN201710784144.4[P]. 2019-03-05.