3,5-二叔丁基-4-羟基苯甲醛的制备与应用

概述

3,5-二叔丁基-4-羟基苯甲醛又名3,5-二叔丁基-4-羟基苄醇，是一种重要的化学试剂，常用作精细化学品、医药中间体、材料中间体等。该化合物的化学式为C₁₅H₂₂O₂，分子量为234.334，英文名称为3,5-Di-tert-butyl-4-hydroxybenzaldehyde，常温常压下表现为淡黄色至黄色-米色结晶粉末。关于该化合物，其物理性质包括：密度1.006 g/cm³，熔点186-190℃，沸点：289.2℃ at 760 mmHg，闪点：121.6℃，折射率1.527。

制备方法

新型非甾体抗炎药环氧化酶-2和 5-脂氧合酶双重抑制剂——Darbufelone是由美国Warner-Lambert公司研制的，用于治疗类风湿关节炎和骨关节炎。文献报道合成Darbufelone起始原料3,5-二叔丁基-4-羟基苯甲醛的方法很多，可采取以下方法制备：先将3,5-二叔丁基对甲酚加入到叔丁醇中溶解，分三次加溴升温到80℃进行反应，反应后有固体析出，过滤得到固体，固体用10%Na₂S₂O₄洗涤一次，再用蒸馏水洗涤三次，干燥后得到3,5-二叔丁基-4-羟基苯甲醛。该方法原料易得，合成路线简单，操作过程简便，原料易得，合成路线简单，操作过程简便，具有实际使用和推广价值[1]。

应用

3,5-二叔丁基-4-羟基苯甲醛是合成3,5-二叔丁基-4-羟基苄醇的重要原料。3,5-二叔丁基-4-羟基苄醇的传统合成方法很多，这些反应大多需要甲醛等参与反应，美国专利报道了使用2,6-二叔丁基苯酚与甲醛和甲醇在碱性媒介催化下生成3,5-二叔丁基-4-羟基苄醇，还有文献报道使用对甲基苯酚与异丁烯烷基化反应生成2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚，生成的2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚再与液溴和叔丁醇等进行反应得到目标产物，该方法还需要复杂的分离纯化过程。以上反应，总的来说要么需要气体的参与或者需要一些特殊催化剂，甚至复杂的分离纯化过程，不利于3,5-二叔丁基-4-羟基苄醇的生产。为解决上述技术问题，研究改进了已有的制备方法。将2,6-二叔丁基苯酚与vilsmeier试剂在非质子性溶剂中于60-80℃反应生成3,5-二叔丁基-4-羟基苯甲醛，再将生成的3,5-二叔丁基-4-羟基苯甲醛与强质子性还原剂反应生成目标产物3,5-二叔丁基-4-羟基苄醇，其中非质子性溶剂为1,2-二氯乙烷或乙腈，强质子性还原剂为硼氢化钠或四氢铝锂。该方法无需特殊的催化剂，没有气体参与反应，并且该反应产率高，产物无需复杂的后处理环节，因此该方法具有广阔的应用前景[2]。

除上述有机合成，3,5-二叔丁基-4-羟基苯甲醛还可用于药物合成。以7-ACA为原料，浓硫酸作催化剂，乙腈为溶剂，与1-甲基-5-巯基-1,2,3,4-四氮唑反应得到中间体7-TMCA，产率为90%。再以二甲基亚砜为溶剂，将新制的二苯基重氮甲烷与7-TMCA在45℃反应5 h，得中间体7-ATCA，产率为92%。7-ATCA与3,5-二叔丁基-4-羟基苯甲醛加热回流得中间体Schiff Base A，产率为95%。Schiff Base A与复合氧化剂B、甲醇反应得Schiff Base B，产率为93%。最后以甲醇-THF-H₂O为溶剂，将Schiff Base B与Girard T试剂反应得7-MAC，产率为92%。经上述过程，甲氧头孢中间体7-MAC的总收率可以达到62%[3]。

参考文献

[1]吴凯,黄焕军,严学文,等.一种3,5-二叔丁基-4-羟基苯甲醛的制备方法:CN201811153068.8[P].CN110963895A.

[2]苗长庆;马学冀;刘冰;苗超林;马志华;王艳博;陈改荣.一种3,5-二叔丁基-4-羟基苄醇的制备方法与流程.

[3]高明,李德江.甲氧头孢中间体7-MAC的合成工艺改进[J].江西师范大学学报:自然科学版, 2012.DOI:CNKI:SUN:CAPE.0.2012-06-000.