阿瑞匹坦的说明书

背景及概述^[1][2]

阿瑞匹坦(Aprepitant)是由默克公司开发上市的一种NK1受体拮抗剂，2003年经FDA批准以口服胶囊剂在美国上市，用于预防术后恶心呕吐，或者与其它止吐药联用来预防化疗药引起的恶心呕吐。WO9516679中首次公开了化合物阿瑞匹坦，它的化学名称为2‑(R)‑(1‑(R)‑(3，5‑二(三氟甲基)苯基)乙氧基)‑3‑(S)‑(4‑氟)苯基‑4‑(3‑(5‑氧代‑1H，4H‑1，2，4‑三唑)甲基)‑吗啉，结构如式I所示。阿瑞匹坦在水中几乎不溶，在pH 2～10时阿瑞匹坦在水中的溶解度很低为3～7μg/ml，pH 7.0时的Log P为4.8。

阿瑞匹坦

相对而言，阿瑞匹坦稍亲油，略溶于乙醇和乙酸异丙酯，微溶于乙腈，依据生物药剂学分类(BSC)，阿瑞匹坦应归属于BSC IV类。为了增加其水溶性，进而增加其口服生物利用度，WO2003049718中首次公开了含阿瑞匹坦的纳米粒组合物，其中阿瑞匹坦的表面吸附了表面稳定剂，从而使得粒径小于1000nm。

应用^[3]

阿瑞匹坦是人P物质神经激肽1(NK1)受体的选择性高亲合力拮抗剂。对其他现有治疗化疗引起恶心呕吐(CINV)和术后恶心呕吐(PONV)的药物的作用靶点5-羟色胺受体3(5-HT3)、多巴胺受体和糖皮质激素受体的亲和力低或无亲和力。阿瑞匹坦可抑制顺铂引起的急性期和延迟期呕吐，并增强5-HT3受体拮抗剂昂丹司琼和糖皮质激素地塞米松对顺铂引起的呕吐的止吐活性。

作用机理

P物质及其受体是目前研究恶性肿瘤患者化疗后恶心、呕吐的临床治疗药物的新靶点。所说的P物质实际是一种含有11个氨基酸的多肽链，其与NK(神经激肽A)以及NK－B(神经激肽B)均属于速激肽家族。该家族的受体包括阿瑞匹坦、NK－2、NK－3三种亚型。P物质及其免疫反应物在嗜铬细胞、孤束核、迷走神经、最后区等化疗后产生呕吐的关键部位中广泛存在。其主要结合位于肠、中枢神经以及外周神经处的阿瑞匹坦受体，继而呈现多种生物效应。

P物质具有兴奋阿瑞匹坦引发呕吐的作用，而阿瑞匹坦受体拮抗剂主要是通过结合阿瑞匹坦受体，继而组织了P物质的作用点。阿瑞匹坦受体拮抗剂可以通过血脑屏障结合大脑中的阿瑞匹坦受体，并且其具有较高的选择性和亲和力，而对于其他两种压型的亲和力较低。

通过选择性拮抗阿瑞匹坦受体，达到阻断细胞毒性物质导致的恶心、呕吐。目前有临床研究者表示，阿瑞匹坦受体拮抗剂具有比5－HT3受体拮抗剂更加宽广的对各种致吐物的活性谱，并且发现，其对于迟发性的呕吐具有更加突出的临床疗效。

不良反应

阿瑞匹坦受体拮抗剂较5－HT3受体拮抗剂而言，普遍存在较好的耐受性，一般在前期的临床应用中未见明显的毒副作用。目前临床中常用的NK－1受体拮抗剂阿瑞匹坦，据相关文献资料报道，其主要的临床不良反应的严重程度介于轻度和中度之间，常见的不良反应为困倦、打嗝、便秘、头痛、厌食以及肝指数谷丙转氨酶值升高等，此外还包括恶心、脱发及腹泻等。

此外，鉴于药物在代谢途径中对CYP3A4产生的抑制作用，因此阿瑞匹坦还有可能对异环磷酰氨的代谢造成一定的影响，因此应该避免两种药物同时应用。福沙吡坦的主要不良反应为药物输注局部疼痛、输注部位硬结及头痛。并且福沙匹坦二甲葡胺输注后，在患者体内转化为阿瑞匹坦，所以一般口服制剂发生的不良反应在输注的过程中也可能会发生。

制备^[2]

Setp1，先将化合物A和化合物B加入N,N-二甲基甲酰胺和三乙胺的混合溶剂中搅拌溶解获得混合溶液；其中，化合物A和化合物B的质量比值为1.3；混合溶剂中N,N-二甲基甲酰胺和三乙胺的混合溶剂的质量配比为1:0.3，混合溶液的溶质质量分数为45％。

Setp2，在氮气气氛下，向混合溶液中加入二异丙胺基锂进行混合均匀；其中，二异丙胺基锂的加入质量为化合物A和化合物B的质量总和的1/3。

Setp3，氮气保护、搅拌条件下，滴加入硫酸二乙酯的二甲苯的溶液；硫酸二乙酯的加入质量为化合物A和化合物B的质量总和的0.05％，硫酸二乙酯的二甲苯的溶液的质量百分浓度为80％，硫酸二乙酯的二甲苯的溶液的滴加速率为30ml/min。

Setp4，滴加结束后，氮气保护下，在30℃温度条件下，搅拌反应15h；

Setp5，对所述Setp4的反应产物进行分离纯化，获得最终阿瑞匹坦成品；分离纯化具体操作步骤包括：

Setp5.1，萃取回收：将Setp4产生的反应液中加入正丁醇、二氯甲烷和水，正丁醇和二氯甲烷的质量配比为1:3，在35℃温度条件下搅拌60min，然后加入饱和盐水进行分层处理后获得的有机层，再经无水硫酸镁吸水干燥处理；

Setp5.2，溶解：将所述阿瑞匹坦粗品溶解于丙酮溶剂中；

Setp5.3，回流脱色：加入阿瑞匹坦粗品质量的1％的硅藻土，进行减压蒸馏，回流脱色20min；

Setp5.4，结晶：将脱色溶液加入丙酮洗涤、然后经过滤处理后回收的脱色溶液进行结晶处理；结晶具体操作如下：

首先，将过滤后的脱色溶液升温至55℃；

其次，在搅拌条件下，以16ml/min的速率滴加入温度为20℃的水，搅拌速度为50r/min；

最后，滴加结束后，将溶液降温至0-5℃，进行析晶0.6h。

Setp5.5，过滤、洗涤：将结晶后的料液过滤，并采用丙酮和水按1:0.6的质量配比混匀后洗涤滤饼，获得阿瑞匹坦湿品；

Setp5.6，干燥：将阿瑞匹坦湿品进行真空干燥处理获得阿瑞匹坦干品，真空度0.05Mpa，干燥温度为40℃，干燥时间为12h，每隔一小时翻料一次；最后经粉碎、筛分、包装获得成品。

主要参考资料

[1] 姚二华, 郑银燕, 林连兴, 黄河澄, 梁平, & 吴发胜等. (2018). 阿瑞匹坦治疗顺铂方案化疗引起的呕吐临床分析. 重庆医学, 47(9).

[2] 李爱洁, 陶海涛, 汪进良, 董伟伟, 李瑞新, & 胡毅. (2015). 阿瑞匹坦预防顺铂化疗所致恶心和呕吐的疗效分析. 中国药物应用与监测(2), 73-75.

[3] 黄鲁众, 张晓晔, 刘艳, 徐兆国, & 崔国元. (2015). 阿瑞匹坦联合5-ht_3受体拮抗剂和地塞米松预防化疗相关性恶心和呕吐的meta分析. 现代肿瘤医学(15), 2198-2203.