2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑的合成及应用

研究背景

2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑是合成奥美拉唑的重要原料，分子式为C₈H₈N₂OS，分子量为180.23，性状为白色至略米色粉末。国内1994年开始生产奥美拉唑，但是1998年国内才开始进行2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑的合成研究，该化合物的生产经历了从无到有的巨大变化。起初，由于国内技术限制，该原料主要依赖进口来满足奥美拉唑等药品的生产。目前，中国的2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑的生产已经进入一个相对成熟稳定的阶段。

物理性质

密度：1.38 g/cm³

熔点：261-263 ℃(lit.)

沸点：309.4 ℃ at 760 mmHg

闪点：140.9 ℃

折射率：1.694

合成方法

方法一

2-氟-4-甲氧基-1-硝基苯与苄胺发生取代反应得到N-苄基-5-甲氧基-2-硝基苯胺，然后经加氢还原反应得到4-甲氧基苯-1,2-二氨基；最后环化反应得到目标产品化合物2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑。上述合成方法优化改进工艺合成路线方法，降低了操作危险等级和生产成本，操作安全性好，后处理绿色环保，各步骤方法简单易得，溶剂和工艺条件安全廉价，可实现环保绿色工业化生产，具有广阔的应用前景[1]。

方法二

2-硝基-4-甲氧基苯胺在还原剂的作用下进行还原反应，得到4-甲氧基-1,2-苯二胺，再经缩合环化反应得到2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑。其中，所述还原剂为硫化钠。该方法解决了现有2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑制备工艺局限于实验室制备，没有大规模化生产的问题，并且将此方法实现于工业化，提供了一种整体收率较高，制备成本较低的工业化制备方法[2]。

纯度测定

关于2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑的纯度测定方法，可由下述方法完成。采用高效液相色谱法测定，用C18柱(4.6mm×250mm,5μm)，以乙腈-水(0.2%TEA水溶液PH=6.5)(30:70)为流动相，检测波长265nm。结果，2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑在30μg~300μg/ml范围内呈良好的线性关系，R²为0.9996，检测限为20ng。上述方法测定样品灵敏度高，重复性好，能有效控制2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑的质量[3]。

应用

2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑是奥美拉唑，埃索美拉唑等物质的重要中间体，奥美拉唑主要用于治疗十二指肠溃疡和卓-艾综合征，也可用于治疗胃溃疡和反流性食管炎。

文献报道了一锅法制备埃索美拉唑镁的方法，包括以下步骤：将2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐与2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑溶于有机溶剂中，在碱性条件下保温反应1.5-6h，经水洗后得有机相；向有机相加入不对称钛催化剂，之后在-15-25℃下滴加氧化剂，然后在5-45℃下进行保温反应2-8h，然后用碱液提取分离，得碱相；调节碱相的pH后滴加镁盐水溶液，后处理即得产物。该发明方法简化了操作步骤，缩短了生产周期，达到了节约能源的目的，无需分离中间体减少了处理过程中的损耗，提高了收率，实现了良好的经济效益和社会效益[4]。

此外，由2,3,5-三甲基吡啶经氧化，硝化一锅煮方法制得2,3,5-三甲基-4-硝基吡啶-N-氧化物。该产物与三氯异氰尿酸直接进行氯化反应得到关键中间体2-氯甲基-3,5-二甲基-4-硝基吡啶-N-氧化物，在过量的甲醇钠存在下与2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑同时进行缩合和甲氧基化反应制得5-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3,5-二甲基吡啶-N-氧化物)-甲硫基]-1H-苯并咪唑。产物再经三氯化磷还原和高硼酸钠氧化最终制得奥美拉唑，总收率为48.7%[5]。

参考文献

[1]徐燕军,张志攀,勾中彪,等.一种2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑的新工艺合成方法:CN201910275849.2[P].CN109879813A.

[2]姚静,唐明,邵丹.一种工业化生产2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑的方法:CN202211658511.3[P].CN115925636A.

[3]王华.HPLC法测定奥美拉唑中间体(2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑)的纯度[J].化工中间体, 2017(002):000.

[4]张克军,王庆鹏,李海峰,等.一种一锅法制备埃索美拉唑镁的方法:CN201310276599.7[P].

[5]万欢,方峰,段梅莉,等.奥美拉唑的合成[J].應用化學, 2009, 26.