N-BOC-对苯二胺的一种制备方法

背景技术

N-BOC-对苯二胺又称特定基氨基甲酸脂酶，为米色至褐色结晶粉末。N-BOC-对苯二胺(I)是一种有用的医药中间体，例如可以作为合成elinogrel的主要起始原料。

目前文献报道合成N-BOC-对苯二胺主要有两条路线，路线一：如W02008/140220等报道以对硝基苯胺为原料，经缩合、催化氢化得到N-BOC-对苯二胺，合成路线如下所示:

该路线副产物较少,但涉及高危化反应-催化氢化，生产成本较高。

路线二：以对苯二胺为与原料，直接与Boc₂O或氯甲酸叔丁酯反应得到N-BOC-对苯二胺，合成路线如下所示:

通过路线二制备N-BOC-对苯二胺文献主要有：WO2006/124118报道了将碳酸钾溶液加入到将对苯二胺的在THF和DMF混合溶剂中，滴加二叔丁基碳酸酯反应；反应结束后倒入冷却的水中，用氯仿萃取。有机层干燥后，蒸除溶剂并过柱得到目标产物。该反应过程后处理涉及柱层析，不利于工业化生产。

W02007/58927报道了以对苯二胺与Boc2O在DMF溶液中反应。蒸馏除去DMF蒸馏底物用乙酸乙酯萃取。有机层用5%柠檬酸洗涤三遍，然后用碳酸氢钠溶液洗涤三遍，最后用饱和的氯化钠洗涤三遍。有机层再用硫酸镁干燥蒸除溶剂。蒸馏底物用乙酸乙酯重结晶，反应收率65%。该过程后处理操作复杂，涉及减压蒸馏DMF、乙酸乙酯、以及重结晶等，产物收率低，亦不利于工业化生产。

总之，路线二反应路线短，但是存在副产物多，因此反应后处理较复杂。

制备方法

于500mL三口瓶中，加入17.3g(0.185mol)对苯二胺和100mL乙酸乙酯，加热至55-77℃。将21.8g(0.1mol)二碳酸二叔丁酯(Boc2O)溶解于20mL乙酸乙酯中，用15min左右滴加入上述体系中。滴加完毕，在此温度下，继续搅拌0.5-2h，反应完毕，降温至室温，用100mL5%柠檬酸溶液洗涤2次，再用0.5N盐酸萃取3次，合并水相，控制温度0-20℃，用30%氢氧化钠溶液调pH至8.5-10，即有产物析出，继续搅拌0.5h，过滤，滤饼饮用水(30ml*2)洗涤2次，真空烘干得16.6g类白色固体(以Boc2O计，收率为79.8%)，为N-BOC-对苯二胺。

参考文献

[1]浙江华海药业股份有限公司. 一种简便的纯化(4-氨基苯基)氨基甲酸叔丁酯的方法:CN201210053793.4[P]. 2013-09-11.