二氯化镁(2,2,6,6-四甲基哌啶)锂盐的应用

在有机合成中，芳基化合物的金属化，经常用于各种芳族衍生物的区域选择性合成。传统上经常用的强碱，如n-BuLi或LDA,由于生成的芳基钾的活性高，经常引发副反应另外，锂化过程，经常需要在超低温(-78℃左右)下进行，使得反应的放大难度加大，并限制了溶剂的使用范围(基本限于THF或烷烃)。

使用氨基的镁盐代替强碱钾盐进行去质子化,反应结果往往不理想。一则因为其较差的溶解度，二则因为其反应活性低，需要过量数倍的镁盐。

Knochel等人报道了一种氨阴离子的镁/混合，二氯化镁(2,2,6,6-四甲基哌啶)锂盐(WO2008/087057A1)。该试剂在有机溶剂中溶解度良好且碱性适中，在多种反应中，同时具备高反应活性和高选择性的特点。同强碱试剂相比，该化合物对底物结构容忍度高，允许多种活泼官能团(如酯基，硝基或基)的存在。^[1]

二氯化镁(2,2,6,6-四甲基哌啶)锂盐在 C—H 键镁化反应中的应用

2006年，Knochel小组改进了Hauser碱(R₂NMgBr)，他们将i-PrMgCl·LiCl和二异丙胺或2,2',6,6'-四甲基哌啶反应制备了新型的胺基镁锂混合物，统称为Knochel-Hauser碱。和Hauser碱相比，由于LiCl的存在，胺基镁的溶解性大大提高，从而有效地提高了胺基镁的动力学碱性；此外，胺基镁的热温度性也有所提高，而且参与反应时只要和底物的当量相同即可。

有意思的是，和胺基锂进行的锂化反应相比，胺基镁参与的镁化反应在某些反应中还表现出反应位点选择性上的互补性。例如，以LDA为金属化试剂时，3,5-二溴吡啶选择性地在4-位发生锂化反应；而选用TMPMgCl·LiCI为碱时，镁化反应选择性地在2-位进行。

尽管TMPMgCl·LiCl在C—H键的镁化反应中表现出很好的反应活性、底物普适性和官能团兼容性，但对于非活化类芳怪，运用TMPMgCI·LiCl在低温下进行的C-H的直接镁化反应往往不完全。为此，Knochel小组发展了多种碱性更强的含氯化锂的二胺基镁。例如，以苯甲酸叔丁酯为例，考察的3个二胺基镁二氯化锂比早期发展的TMPMgCl·LiCl的反应活性要高得多(Eq.4)、综合碱的制备、稳定性和底物普适性，二氯化镁(2,2,6,6-四甲基哌啶)锂盐(TMP₂Mg·2LiCl)在C—H键的镁化反应中得到了最为广泛的应用，拓展了该类反应的底物适用范围。

(2,2,6,6-四甲基哌啶)锂盐避免Wurtz偶联、卤素迁移和卤化氢消除等副反应

自Knochel小组改进Hauser碱以来，Knochel-Hauser 碱实现了多种类型底物的C—H键镁化反应。值得一提的是，在C—H键的镁化反应中，胺基镁氯化锂和二胺基镁二氯化锂的选用与底物具有一定的匹配性要求。例如，在多卤代芳经的选择性C—H键镁化反应中，间二氯苯需要选用二氯化镁(2,2,6,6-四甲基哌啶)锂盐(TMP₂Mg·2LiCl)；而芳环更为缺电子的均三氯苯则只需用碱性较弱的TMPMgCl·LiCl即可，需要指出的是，在选用Knochel-Hauser 碱的反应条件下，可有效避免Wurtz偶联、卤素迁移和卤化氢消除等副反应。

(2,2,6,6-四甲基哌啶)锂盐的邻位定位基策略

定位基策略在C—H键的金属化反应中得到了大量的应用，已发展成为一种重要的有机合成策略。Konchel等小组在格氏试剂合成中也应用了邻位定位基策略，选用二氯化镁(2,2,6,6-四甲基哌啶)锂盐(TMP₂Mg·2LiCl)，使得格氏试剂得以在定位基的诱导下定向合成。例如，N,N,N',N'-四甲基磷二酰胺基可以作为一类高效的邻位定位基，使C—H键的镁化反应专一地在定位基的邻位进行。当定位基在芳环取代基的间位时由于定位基效应和位阻效应的共同作用，镁化反应在取代基的对位进行，当定位基和芳环取代基处于对位时镁化反应则选择性地发生在取代基的间位。

(2,2,6,6-四甲基哌啶)锂盐在官能化策略的应用

由于定位基策略在镁化反应中的成功应用，芳烃中的C—H 键就可以按次序实现各类官能团化反应。例如以4-氯苯基磷二酰胺为底物时，二氯化镁(2,2,6,6-四甲基哌啶)锂盐(TMP₂Mg·2LiCl)存在条件，经C—H 键的镁化反应后，生成的有机镁试剂和 ZnCl₂发生转金属化反应生成相应的锌试剂，然后在 Pd 催化下和对甲氧基碘苯进行 Negishi 偶联，从而完成芳基氯间位的官能团化利用相同的反应策略，可以进一步进行芳基氯剩余间位的官能团化反应。值得一提的是，芳基磷二酰胺可以在微波反应条件下，在甲酸、乙醇与水的混合溶液中进行脱保护基反应，得到多取代酚：如若将酚转化全氟磺酸酯，则可以作为下一步各类转化反应的前体。

环戊烯醇磷酸二乙酯和溴丙烯的镁化反应

Knochel-Hauser 碱除了可以实现芳环和芳香杂环的 C—H 键镁化反应以外，也可以对丙烯腈、丙烯酸酯、环状烯醇磷酸酯的不饱和C—H 键进行选择性的镁化反应。例如，以二氯化镁(2,2,6,6-四甲基哌啶)锂盐为碱时，环戊烯醇磷酸二乙酯的不饱和C—H 键就能发生镁化反应。^[2]

参考文献

[1] 蔡凡平,李新明.一种二氯化镁(2,2,6,6-四甲基哌啶)锂盐的制备方法[P].辽宁省:CN201811262294.X,2022-02-08.

[2] 刘雨燕,方烨汶,张莉,等.LiCl促进的多官能团格氏试剂的制备及应用研究进展[J].有机化学,2014,34(08):1523-1541.