由厄他培南侧链合成厄他培南

厄他培南是由美国默克公司开发，于2002年首次在美国上市的新型碳青霉烯类抗生素，其对革兰氏阳性与阴性需氧菌和厌氧菌均具有良好的广谱抗菌活性，且耐药选择性低。厄他培南的合成是以4R-羟基L-脯氨酸为原料，通过不同路线合成厄他培南侧链，再与1β-甲基碳青霉烯双环母核(MAP)经过缩合，去保护基等反应得到。

什么是厄他培南侧链

厄他培南钠（Ertapenem sodium）是默克和阿斯利康公司共同开发的一种1β-甲基碳青霉烯类抗生素，具有强效抗菌活性、抗菌谱广、半衰期长等特点。分别于2001年11月和2002年4月在美国和欧洲上市，2005年在中国上市。其合成路线主要由厄他培南侧链和母环MAP经缩合、氢化脱保护而成。^[1]

厄他培南侧链是合成厄他培南的重要中间体﹐据文献报道，厄他培南侧链大致可分为有保护基团的和盐酸盐两种形式，其中保护基形式的又可分为氨基保护与氨基、羧基双保护形式，且保护基也不相同,主要有烯丙氧炭基和对硝基苄氧炭基两种，如图2所示，不同形式侧链其合成路线及工艺也不相同。

由厄他培南侧链合成厄他培南

厄他培南侧链所带保护基在后续合成厄他培南成品时需脱去，随着保护基数量和种类的增多，在进行脱保护时所需的催化剂的种类和量也相应增多，对产品的分离和纯化也造成相应难度，增多三废的生成生产成本高经济性不好，采用盐酸盐形式的侧链进行后续反应则可避免上述问题。^[2]

从上图可看出，这些路线不仅涉及到厄他培南的合成，同时也包含了厄他培南侧链的合成，在此先不考虑厄他培南侧链的合成，故总结可得到两种主要合成路线，也是某些企业应用较多的合成方法。现将此两路线简单介绍如下：

路线一：非盐酸盐侧链工艺，即采用的侧链为非盐酸盐形式。其方程式如下:

该路线合成简单，首先通过MAP与非盐酸盐侧链缩合，得到带保护基的厄他培南；然后通过加氢反应得到脱除保护基的厄他培南，最后通过调节其PH得到厄他培南的钠盐。该工艺收率为65%，相对盐酸盐侧链工艺来说低，所得到的产品纯度不高。同时，该路线中非盐酸盐侧链还可引起反应液中金属络合等问题，对环境造成了较大的影响。

路线二：盐酸盐侧链工艺，由美国Merck 公司开发研制。其反应方程式如下:

该路线同路线一，较为简便，该工艺的收率高达85%，产品的纯度也较高，可达到98%，同时也克服了路线一中非盐酸盐侧链工艺带来的金属络合问题。但该路线存在的不足时，盐酸盐侧链稳定性较差，合成其难度较高，使得该原料的成本大大提高了，虽然其收率及纯度高于路线-一，但其成本反而略高于路线一。^[3]

厄他培南侧链的合成路线

文献的合成路线以3-硝基苯甲酸经与烯丙基溴进行酯化，再经氯化亚锡还原，所得产物与(2S,4S）-4-乙酰硫基-1-烯丙氧炭基吡咯烷-2-甲酸成酰胺，然后水解得到侧链（下图所示)。^[4]

以4R-羟基L-脯氨酸(L-Hyp)为起始原料，亚磷酸二异丙酯(DIPP)保护氨基，二苯基次膦酰氯和甲基磺酰氯活化羧基和羟基，再与硫化钠反应生成硫代内酯，与间氨基苯甲酸反应后﹐酸化脱保护得到目标化合物，除第一步得到中间体外，后几步采用“一锅法”反应，直接得到最终产物(下图)。^[2]

厄他培南侧链合成路线除默克公司的相关文献之外，仲兆金报道的烯丙氧炭基保护工艺，张义凤、华更红等报道了对硝基苄氧炭基保护方法，另外一条路线是硫内酯路线。前两条路线在合成的过程中，均涉及到构型翻转不完全以及双硫物的生成，直接影响侧链质量。硫内酯路线可较好地控制目标产物构型，采用“一锅煮”技术，得到满足反应需求的厄他培南侧链(下图)。^[5]

参考文献

[1]金家华,王莉,王玲玲,等.厄他培南钠中间体有关物质的合成及其结构确证[J].精细化工中间体,2020,50(01):39-43.

[2]张倩,胡浩鹏,薛载坤,等.(2S)-cis-3-[[(2-吡咯烷基-4-巯基)羰基]氨基]苯甲酸盐酸盐的合成[J].河南师范大学学报(自然科学版),2011,39(01):116-118.

[3]周国朝.厄他培南的合成与工艺优化[D].湘潭大学,2013.

[4]李志永,尹大力.新型碳青霉烯类抗生素厄他培南侧链的合成研究[C]//中国药学会.2006第六届中国药学会学术年会论文集.中国医学科学院中国协和医科大学药物研究所;中国医学科学院中国协和医科大学药物研究所; 2006:10.

[5]史颖,李坤,赵学斌,等.厄他培南钠的合成研究[J].中国抗生素杂志,2011,36(07):519-522.