(R)-3-Boc-氨基哌啶的合成

介绍

(R)-3-Boc-氨基哌啶又称（R）-3-叔丁氧羰基氨基哌啶、（R）-3-(N-  Boc  -氨基)哌啶；英文名称: （R）-3-(Boc-Amino)piperidine。分子式:  C10H20N2O2。外观呈白色状粉末，是合成利拉利汀的重要中间体，也是合成2型糖尿病药苯甲酸阿格列汀的重要中间体。

图一 (R)-3-Boc-氨基哌啶

合成

向高压釜中加入46.8g化合物IV（R）-3-（叔丁氧基羰基氨基）哌啶-1-羧酸苄酯、2.3g 10%湿钯/碳（含水量50%）和320mL甲醇。氮气置换3至4次，在0.3至0.4 MPa的压力下充入氢气，将温度升至35至40°C，并保持反应2小时。HPLC追踪到起始材料的转化完成，过滤，浓缩至无馏分，加入23 mL二氯甲烷和46 mL石油醚。升温至35~40°C，在此温度下缓慢加入325mL石油醚，保温1小时，缓慢冷却至-5-0°C，过滤，在40~45°C下干燥，得到26.7g白色(R)-3-Boc-氨基哌啶。收率为95.4%[1]。

图二 (R)-3-Boc-氨基哌啶的合成

加入2（R）-3-叔丁氧羰基氨基-1-苄基哌啶，并向其中加入10g钯碳（钯含量质量分数为10%，水分含量为53%），安装在釜盖后，氢气置换系统三次，以保持系统压力约1.5大气压，温度45°C，反应2小时，用氮气置换系统反应三次，滤液通过适量硅藻土过滤，滤液经旋转干燥得到（R）-3-叔丁氧基羰基氨基哌啶，重146g，收率85%[2]。

图三 (R)-3-Boc-氨基哌啶的合成2

将三氟甲磺酸甲酯（13.6 mL，0.12 mol）逐滴加入到在冰浴中冷却的(R)-叔丁基（2-氧代哌啶-3-基）氨基甲酸酯（0.1 mol）的无水CH2Cl2（100 mL）溶液中，然后加热至环境温度，搅拌4小时，然后在真空下浓缩。将残余物溶解在无水甲醇（60mL）中，并在氩气下通过毛细管转移到含有干燥5%Pt/C（3.9g，1mol%）的100mL高压釜中。用氢气将高压釜加压至5巴，并在恒压下搅拌，直至没有观察到氢气消耗（2-4h）。高压釜减压，反应混合物通过硅藻土过滤。固体用甲醇洗涤，合并的滤液在旋转蒸发器上浓缩。残余物用冷却的2 M NaOH水溶液（50 mL）处理，用乙醚（5×25 mL）萃取。将合并的有机层用K2CO3干燥，并在旋转蒸发器上浓缩。将固体产物在己烷中制成浆状，储存在冰箱中以完成结晶，抽滤，用冰冷的己烷洗涤，并真空干燥。通过重结晶（乙醚/戊烷）获得分析纯样品(R)-3-Boc-氨基哌啶。收率：16.8克（84%）；无色固体；104-105°C[3]。

图四 (R)-3-Boc-氨基哌啶的合成3

参考文献

[1]张少平,王平,周文峰,等.(R)-3-Boc-氨基哌啶的制备方法[P].河北省:CN201510438440.X,2018-03-02.

[2]李朝龙,魏彦君,王华.氨基保护的(R)-3-氨基哌啶的制备方法[P].上海市:CN201310048432.5,2016-09-14.

[3]Kadyrov R ,Tok L O .Convenient Synthesis of (R)-3-[(tert-Butoxycarbonyl)amino]piperidine and (R)-3-[(tert-Butoxycarbonyl)amino]azepane[J].Synthesis,2021,53(19):3573-3577.