一种伊帕瑞林的制备方法

简介

1977年Bowers等人发现人工合成的脑腓肽蛋白类似物能够促进生长激素(GH)的分泌。随后，人们又相继发现了其他促进生长激素分泌的人工化合物，包括生长激素促分泌蛋白GHRP-6)、GHRP-1、GHRP-2、伊帕瑞林等蛋白化合物，以及L-692、L-429、MK-0677、NN-703等非蛋白化合物，它们被合称为生长激素促分泌素。伊帕瑞林即α‑甲基丙氨酸‑L‑组氨酸‑D‑β‑(2‑萘基)‑丙氨酸‑D‑苯丙氨酸‑L‑赖氨酰胺。与生长激素释放肽和GHRP‑6相比，伊帕瑞林在人体中的血清半衰期经证明为3‑6.5小时。

制备方法

树脂的前处理：将Rink‑Amide‑AM树脂加入前处理液中，在氮气吹拂下处理40min，抽干后采用DMF洗涤，得到前处理后Rink‑Amide‑AM树脂。前处理液为DMA与DCM、2‑(乙烯氧基)乙胺、二丙二醇丁醚的混合液，前处理液中DCM的使用量为DMA的90wt%，前处理液中2‑(乙烯氧基)乙胺的使用量为DMA的4.2wt%，前处理液中二丙二醇丁醚的使用量为DMA的2.1wt%。

氨基酸‑树脂的合成：将经过前处理的Rink‑Amide‑AM树脂置于反应柱中，加入DBLK溶液，氮气吹拂下反应5min，抽干后采用DMF洗涤，得到脱Fmoc树脂，加入活化后的Fmoc‑L‑Lys(Boc)‑OH溶液，氮气吹拂下反应4h，抽干，依次用DMF、DCM洗涤，得到Fmoc‑Lys(Boc)‑Rink‑Amide‑Am树脂。活化后的Fmoc‑L‑Lys(Boc)‑OH溶液的使用量为Rink‑Amide‑AM树脂的360wt%。

伊帕瑞林‑树脂的合成：将Fmoc‑Lys(Boc)‑Rink‑Amide‑Am树脂置于反应柱内，加入DBLK溶液，氮气吹拂下反应5min后抽干，依次采用DMF、DCM洗涤，抽干，然后加入活化后的Fmoc‑D‑Phe‑OH溶液，氮气吹拂下反应4h，依次用DMF、DCM洗涤，抽干；加入DBLK溶液脱保护后抽干，DMF洗涤，抽干，加入活化后的Fmoc‑D‑βNal‑OH溶液，氮气吹拂下反应4h，依次用DMF、DCM洗涤，抽干；加入DBLK溶液脱保护后抽干，DMF洗涤，抽干，加入活化后的Fmoc‑His(Trt)‑OH溶液，氮气吹拂下反应4h，依次用DMF、DCM洗涤，抽干；加入DBLK溶液脱保护后抽干，DMF洗涤，抽干，加入活化后的Fmoc‑α‑Me‑Ala‑OH溶液，氮气吹拂下反应4h，依次用DMF、DCM洗涤，加入DBLK溶液脱保护，依次用DMF、DCM洗涤，抽干，得到伊帕瑞林‑树脂。

伊帕瑞林‑树脂的切割：将伊帕瑞林‑树脂加入切割试剂中，密封，冰水浴下振荡40min，然后置于30℃的温度下振荡60min，棉球过滤除去树脂，滤液中加入冰乙醚，离心分离，半制备型反相高效液相纯化，得到伊帕瑞林。伊帕瑞林‑树脂的使用量为切割试剂的 12wt%。

参考文献

[1]浙江湃肽生物有限公司南京分公司. 一种制备伊帕瑞林的方法:CN202111472246.5[P]. 2022-01-04.