甲磺酸伊马替尼中间体——1-(3-吡啶基)-3-(二甲氨基)-2-丙烯-1-酮

简述

1-(3-吡啶基)-3-(二甲氨基)-2-丙烯-1-酮，外文名1-(3-Pyridyl)-3-(dimethylamino)-2-propen-1-one，分子式与分子量分别为C₁₀H₁₂N₂O，176.21。该物质常温常压下表现为白色至浅黄色粉末，易溶于氯仿和二氯甲烷，是一类重要的有机合成反应中间体，广泛应用于医药、天然产物及功能材料等诸多领域。

制备方法

医药中间体技术领域报道了一种甲磺酸伊马替尼中间体1-(3-吡啶基)-3-(二甲氨基)-2-丙烯-1-酮的制备方法，包括以下步骤：N,N-二甲基甲酰胺中加入3-乙酰基吡啶，搅拌，然后加入催化剂ZSM-5进行反应；反应完毕后进行热过滤；滤液降温后再过滤，再过滤得到的固体相重结晶，即得1-(3-吡啶基)-3-(二甲氨基)-2-丙烯-1-酮。该制备方法反应条件宽松，反应时间较短，合成过程简单，成本低，无需大量溶剂，对环境友好，收率较高，催化剂ZSM-5对设备无腐蚀性，反应后容易过滤，催化剂可回收利用多次，有很大的经济性和环境效益[1]。

应用

1-(3-吡啶基)-3-(二甲氨基)-2-丙烯-1-酮最重要的应用是合成具有抗肿瘤活性的酪氨酸激酶抑制剂甲磺酸伊马替尼。具体过程如下：以2-硝基-4-碘甲苯为起始原料，经还原、加成、环合、缩合及成盐共5步反应得到目标产物甲磺酸伊马替尼。中间体1-(3-吡啶基)-3-(二甲氨基)-2-丙烯-1-酮是由3-乙酰吡啶经缩合制得；中间体4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲腈是由4-(溴甲基)苯甲腈经烃化反应制得。上述合成路线采用并联式反应，极大地减少了反应步骤，反应操作简单、成本较低、可控性好，路线总收率为78.4％(以2-硝基-4-碘甲苯计)，对工业化生产具有重要的参考价值[2]。

此外，1-(3-吡啶基)-3-(二甲氨基)-2-丙烯-1-酮还可用于合成费城染色体阳性的慢性髓性白血病治疗药物尼洛替尼的中间体。选择异丙醇做溶剂，3-氨基-4-甲基苯甲酸甲酯在酸性条件下(不使用浓硝酸)与氰胺反应，加入甲基叔丁基醚析晶，制得3-胍基-4-甲基苯甲酸甲酯盐酸盐一水合物(1)，收率88.1%，纯度99.3%；3-胍基-4-甲基苯甲酸甲酯盐酸盐一水合物3.4g和1-(3-吡啶基)-3-(二甲氨基)-2-丙烯-1-酮(2)乙醇中溶解，加入NaOH反应24h，用盐酸调节pH至2~3，离心，干燥；制备得到的中间体加至N-甲基吡咯烷酮，搅拌加入2.1 g氯化试剂(优选SOCl₂)等反应物，升温至(50±5)℃继续反应3h；加入适量纯化水，升温，用碱液调节pH至8~9，析晶，离心，用少量纯化水淋洗，鼓风干燥，得尼洛替尼，收率92.5%，纯度99.1%。改进后的3-胍基-4-甲基苯甲酸甲酯工艺制备中避免使用浓硝酸，降低其工业化生产风险，制备所得的3-胍基-4-甲基苯甲酸甲酯盐酸盐一水合物稳定性好，工艺后处理更为简单[3]。

参考文献

[1]杨海玉,张立明.3-二甲氨基-1-(3-吡啶基)-2-丙烯-1-酮的制备方法:CN201310624337.5[P].CN103641775A.

[2]朱菊,李帅,李馨阳,等.甲磺酸伊马替尼的合成新方法[J].中国药物化学杂志, 2020(1):4.DOI:CNKI:SUN:ZGYH.0.2020-01-005.

[3]汤传飞,张再平.尼洛替尼中间体3-胍基-4-甲基苯甲酸甲酯盐酸盐一水合物及其制备方法[J].中国石油和化工标准与质量, 2020(18):2.