达洛鲁胺的合成方法

研究背景

前列腺癌(PC)是发生在前列腺上皮组织的恶性肿瘤，也是男性泌尿生殖系统最常见，病死率最高的恶性肿瘤。前列腺肿瘤进展缓慢，早期不易发觉，未转移前，可有效诊疗和控制，一旦快速生长或扩散，病情严重恶化，转移后就不可治愈。据统计，2018年全球有近130万例新发病例，死亡35.9万例，占男性恶性肿瘤发病率的13.5%，居第3位；病死率占男性恶性肿瘤的6.7%，居第7位。发达国家PC发病率占总发病率的70%，随着发展中国家经济高速增长，近年来PC发病率也快速增长[1]。达洛鲁胺(Darolutamide)是一种针对前列腺癌的非甾体抗雄激素药物。它可以与雄激素受体结合，从而抑制荷尔蒙诱导的前列腺癌细胞增殖。

作为一种新型雄激素受体(AR)抑制剂，达洛鲁胺于2019年7月在美国获得批准上市，用于治疗非转移性去势抵抗性前列腺癌。相较其他AR抑制剂(如恩扎鲁胺和阿帕鲁胺)，达洛鲁胺对AR亲和性更强，且对多种导致一、二代AR抑制剂耐药的基因突变有活性，血脑屏障透过率更低，在有效延长患者无转移生存期的同时降低了中枢不良反应发生率[2]。

合成方法

有机合成技术领域公开了一种抗癌医药达洛鲁胺的合成方法，合成步骤如下图所示：

以式(S1)化合物为起始原料，先转化为式(1ab)或式(1ac)化合物，进而转化为式(TM‑1)化合物；所得式(TM‑1)化合物与由式(S5)化合物转化而来的式(1ad)或式(1ae)化合物反应合成式(TM‑2)化合物，进而转化为式(TM‑3)化合物；所得式(TM‑3)化合物与式(S6)化合物反应合成式(TM‑4)化合物，进而转化为式(TM‑5)达洛鲁胺。上述合成过程无需使用昂贵的钯催化剂或者配体，因此不存在钯催化剂在制药工艺中引起的药物产品中重金属残留或重金属毒性的问题，不需要从目标产品中去除微量金属残留。另外该过程所用原料廉价易得，反应体系绿色环保，处理简单，产率高，纯度好，具有极大的推广价值[3]。

参考文献

[1]陈本川.治疗前列腺癌新药——达洛鲁胺(darolutamide)[J].医药导报, 2020, 39(3):6.DOI:CNKI:SUN:YYDB.0.2020-03-039.

[2]安鹏姣,杨莉萍.新型雄激素受体抑制剂达洛鲁胺的药理作用与临床评价[J].临床药物治疗杂志, 2020, 18(8):5.DOI:10.3969/j.issn.1672-3384.2020.08.002.

[3]段玉莲,李登科.抗癌医药达洛鲁胺的合成方法:202310218479[P].