对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯的合成

介绍

对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯是一种有机化合物，化学式是C12H19O6PS，主要用作合成核苷类抗病毒药物如替诺福韦酯和阿德福韦酯的重要中间体。外观是一种淡黄色或无色透明的油状液体。它在氯仿中微溶，在二氯甲烷、乙酸乙酯和甲醇中可溶。

图一 对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯

合成

陈祝功[1]提供了一种能在室温的温和条件下反应、转化率能高达98％以上且工艺废水量较少的甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯的制备方法。一共分为以下5步：

(1)在氮气保护下，向1000ml玻璃反应瓶内加入亚磷酸二乙酯160g，温度降至约15℃；依次加入5g碳酸钠，5g四丁基溴化铵，搅拌滴加37％甲醛水溶液20.0ml，反应略升温，控温在23℃左右；

(2)加料完毕后，控制反应于该温度区间，继续分四次(均分为四次加入)加入20g碳酸钠和80.0ml  37％甲醛水溶液(质量浓度，以下同)；再次加料完毕后，搅拌30分钟，取样检测其中亚磷酸二乙酯含量，至含量＜0.1％为反应终点；

(3)将瓶内物料温度降至2℃左右；加入250ml甲苯，搅拌下投入210g对甲苯磺酰氯，搅拌10分钟；滴加30％碱溶液170.0ml，滴加过程中控制反应瓶内物料温度5℃，滴加时间1.0小时；

(4)将(3)中的物料于3℃左右保温1小时，取样检测HPLC，至反应液中对甲苯磺酰氯含量＜0.1％为反应终点；静置30分钟，分液，上层有机相放置待用，下层水相用350.0ml甲苯萃取；

(5)合并2次有机相，加入5％氯化钠水溶液60 .0ml洗涤，有机层减压浓缩，得到340g液体状产品对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯(纯度99％)，甲苯回收580.0ml，可直接套用于下一批次反应。

图二 对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯的合成

从以上的反应步骤可以看出，通过该方法制备对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯，首先，反应可以在温和的室温下进行，避免了传统工艺需要使用的冷冻盐水降温所带来的增加能耗；并且，甲苯回收之后可以直接套用于下一批次的反应，提高了甲苯的利用率。除此之外，本发明所获得的产品纯度高达99％，其转化率达到了98％以上，这相对于现有的生产方法来说，大大的提高了产品的收率和纯度。

下游产品

对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯的下游产品是泰诺福韦，它是泰诺福韦的一种关键医药中间体，泰诺福韦又名替诺福韦，英文名Tenofovir，化学名为(R)‑9‑(2‑磷酸甲氧基丙基)‑腺嘌呤，作为一种新型开环核苷酸类抗病毒药物，它对逆转录病毒(HIV)和乙肝病毒(HBV)有很强的抑制作用。可用于对拉米夫定(HBV)产生耐药性的病人，对HIV感染者具有良好的耐受性。

参考文献

[1]陈祝功,沈建钢.对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯的制备方法[P].山东省:CN202110435299.3,2021-07-16.