11-叠氮基-3,6,9-三氧杂十一醇的合成研究

介绍

11-叠氮基-3,6,9-三氧杂十一醇，也被称为1-Azido-3,6,9-trioxaundecane-11-ol，是一种医药中间体，化学式为C8H17N3O4。外观是一种无色至淡黄色的油状物质。

图一 11-叠氮基-3,6,9-三氧杂十一醇

合成

由对甲苯磺酸 2-[2-[2-（2-羟基乙氧基）乙氧基]乙氧基]乙酯合成11-叠氮基-3,6,9-三氧杂十一醇的路线有多种，具体如下：

路线一：在圆底烧瓶中，将对甲苯磺酸 2-[2-[2-（2-羟基乙氧基）乙氧基]乙氧基]乙酯（13.27mmol）和恶嗪钠（26.54mmol）溶解在丙酮（5mL）和水（5ml）的混合溶液中。将混合溶液加热至60°C并搅拌12小时。然后加入饱和碳酸钠溶液（5 mL）以淬灭反应，随后用乙酸乙酯萃取混合物。将有机层用无水硫酸钠干燥并浓缩。粗残余物通过闪蒸柱色谱法（石油醚/乙酸乙酯=30:1）纯化，得到11-叠氮基-3,6,9-三氧杂十一醇[1]。

路线二：将叠氮化钠（13g，203mmol）加入到对甲苯磺酸 2-[2-[2-（2-羟基乙氧基）乙氧基]乙氧基]乙酯在200mL DMF中的溶液中。将反应物在60°C下加热16小时。然后将反应混合物在硅藻土上过滤以除去所得沉淀。然后在减压下除去DMF，并重新溶解在350mL乙酸乙酯中。用水（2*100mL）和盐水（100mL）洗涤该溶液。将有机相用Na2SO4干燥，减压蒸发，得到黄色油状产物11-叠氮基-3,6,9-三氧杂十一醇（13g）；反应收率96%。1H NMR（600 MHz，CDCl3）δ3.35（t，2H，J=7.0 H）；3.57（t，2H，J=7.0 Hz）；3.60-3.74（m，14H）13C核磁共振谱（150 MHz，CDCl3）δ50.7；61.8; 70.1, 70.4, 70.6, 70.7, 70.8; 72.5[2]。

向四乙二醇单对甲苯磺酸酯2（20.5 g，58.9 mmol）的DMF（210 mL）溶液中加入叠氮化钠（4.7 g，72.4 mmol）。将反应混合物在60℃下搅拌过夜。TLC显示起始材料已完全消耗。将溶液冷却至室温后，加入水以溶解少量固体叠氮化钠。然后用乙酸乙酯萃取混合物。合并的有机混合物依次用水、盐水洗涤，并通过旋转蒸发浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，使用己烷/EtOAc（1/1）作为洗脱剂，得到淡黄色油状化合物11-叠氮基-3,6,9-三氧杂十一醇（11.8g，53.9mmol，91%收率）[3]。

图二 11-叠氮基-3,6,9-三氧杂十一醇的合成

参考文献

[1]Zhang F ,Wu Z ,Chen P , et al.Discovery of a new class of PROTAC BRD4 degraders based on a dihydroquinazolinone derivative and lenalidomide/pomalidomide[J].Bioorganic & Medicinal Chemistry,2020,28(1):115228.

[2]KIELTYKA ,Roxanne,KWAKERNAAK , et al.TRIPODAL SQUARAMIDE-BASED MONOMERS[P].NL2019050106,2019-08-22.

[3]Yue X ,Feng Y ,Yu B Y .Synthesis and characterization of fluorinated conjugates of albumin[J].Journal of Fluorine Chemistry,2013,152173-181.