3-(2-氯嘧啶-4-基)-1-甲基吲哚的制备与应用

发布日期:2024/9/2 8:50:51

概述

3-(2-氯嘧啶-4-基)-1-甲基吲哚的分子式为C₁₃H₁₀ClN_3，分子量为243.69，常温常压下表现为白色粉末状物质。奥希替尼(Osimertinib Mesylate，Tagrisso)是由阿斯利康研发的靶向抗癌药物，分别于2015年11月13日和2016年2月2日获得美国食品药品管理局(FDA)和欧洲药品管理局(EMA)的上市批准，之后又于2016年3月28日获日本药品与医疗器械管理局(PMDA)批准上市。此药用于治疗EGFR-T790突变的阳性非小细胞肺癌。而我们本篇介绍的3-(2-氯嘧啶-4-基)-1-甲基吲哚是合成Osimertinib Mesylate的关键中间体[1]。

3-(2-氯嘧啶-4-基)-1-甲基吲哚.jpg

制备方法

文献提供了一种合成简单、安全、易于放大生产的3-(2-氯嘧啶-4-基)-1-甲基吲哚的制备方法，具体步骤如下：

将3-(2-氯嘧啶-4-基)-1H-吲哚、甲醛、反应溶剂、10％钯碳加入反应釜中，在氢气氛围下，室温搅拌，反应完毕，过滤，有机相蒸干后重结晶，即得3-(2-氯嘧啶-4-基)-1-甲基吲哚。

所述反应溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、二氧六环一种或多种的混合。优选的，反应溶剂为甲醇；所述3-(2-氯嘧啶-4-基)-1H-吲哚与甲醛的反应摩尔比为1:1～1:50，优选为1:3；所述反应釜压力为0.2MPa；所述搅拌时间为拌0.5-48小时，优选为3小时；所述重结晶溶剂为DMF、乙腈、甲醇、二氧六环、四氢呋喃、乙醇、DMSO、异丙醇、乙酸乙酯、正己烷、正庚烷一种或多种的混合，优选为为乙腈。

上述制备方法具有以下优点：1)反应条件温和，易于操作和控制；2)反应步骤的收率高；3)反应采用甲醛为原料，安全易得且成本低；4)使用常压氢化，更为安全；5)生产工艺可以实现工业化，可以进行百公斤级生产。

制备得到的3-(2-氯嘧啶-4-基)-1-甲基吲哚经核磁表征，数据如下：1H NMR (400MHz,25℃,DMSO-d6)：3.90(3H,s)，7.30(2H,pd)，7.54-7.60(1H,m)，7.82(1H,d)，8.38-8.44(1H,m)，8.49(1H,s)，8.53(1H,d)。

应用

3-(2-氯嘧啶-4-基)-1-甲基吲哚的应用主要体现在医药领域，部分应用实例如下：

（1）以2-甲氧基-4-氟苯胺为原料，用硝酸铵代替硝酸钾进行硝化反应得2-氟-4-甲氧基-5-硝基苯胺，进而与丙烯酰氯进行酰胺化反应得N-(2-氟-4-甲氧基-5-硝基)苯基-2-丙烯酰胺。4与N,N,N-三甲基乙二胺进行亲核取代反应时，加入阻聚剂对羟基苯甲醚，成功地降低了副反应Michael加成反应的发生，得到N-[2-[[2-(二甲基氨基)乙基]甲基氨基]-4-甲氧基-5-硝基]苯基-2-丙烯酰胺。用锌粉，无水氯化钙代替Pd/C催化对酰胺的还原反应，产物不经纯化直接与3-(2-氯嘧啶-4-基)-1-甲基吲哚进行偶联得目标产品奥希替尼，总收率43.2%，纯度为99.85%。改进后的工艺路线步骤少，反应条件温和，操作和后处理简便，为奥希替尼的制备提供了一种新的方法[2]。

（2）以3-(2-氯嘧啶-4-基)-1-甲基吲哚和4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺为起始原料，经缩合，取代，还原，酰化及成盐反应可合成抗肿瘤药物——甲磺酸迈瑞替尼，总收率66.2%[3]。

（3）另有文献公开了一种抗肿瘤药物AZD9291的制备方法。4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺与3-(2-氯嘧啶-4-基)-1-甲基吲哚进行反应得到中间体1；中间体1与N,N,N′三甲基乙二胺反应得到化合物中间体2；中间体2经氢化还原反应得到化合物中间体3；中间体3再进一步引入丙烯酰基生成AZD9291。其中，中间体2的制备过程中加入活化剂溴化亚铜，中间体3的氢化还原为钯碳催化加氢还原，AZD9291的丙烯酰基引入为丙烯酸的混酐溶液。该方法有效的减少了固废的产生，并提高了产品纯度和收率[4]。