人血清白蛋白的应用

背景^[1-7]

人血清白蛋白是人血浆中的蛋白质，其非糖基化的单链多肽包含585个氨基酸，分子量为66kD。在血浆中其浓度为42g/L，约占血浆总蛋白的60%。在体液中人血清白蛋白可以运输脂肪酸、胆色素、氨基酸、类固醇激素、金属离子和许多治疗分子等：同时维持血液正常的渗透压。

在临床上人血清白蛋白可用于治疗休克与烧伤，用于补充因手术、意外事故或大出血所致的血液丢失，也可以作为血浆增容剂。人血清白蛋白是人血液中发现的在肝脏中产生的血清白蛋白。它是人血浆中最丰富的蛋白质，它占血清蛋白的一半左右。白蛋白有转运激素，脂肪酸和其他化合物，缓冲pH，并维持渗透压，以及其他功能。白蛋白在肝脏中作为前白蛋白合成，其具有在新生蛋白质从粗面内质网释放之前被去除的N-末端肽。

产物前白蛋白又在高尔基体囊泡中裂解以产生分泌的白蛋白。白蛋白在肝脏中合成为前原白蛋白，其具有在新生蛋白质从粗面内质网释放之前被去除的N-末端肽。产物前白蛋白又在高尔基体囊泡中裂解以产生分泌的白蛋白。白蛋白是可溶的单体蛋白质，其包含约一半的血清蛋白质。

白蛋白主要作为类固醇，脂肪酸和甲状腺激素的载体蛋白起作用，并且在稳定细胞外液体积方面起作用。染色体4上该基因的突变导致各种异常蛋白质。白蛋白是分子量为65,000的球状未糖基化血清蛋白。从推定的“帽”位点到个poly（A）添加位点，人白蛋白基因长度为16,961个核苷酸。HSA广泛用于稳定来自供体的血容量，但是对HIV和肝炎等污染的恐惧引起了对与天然血液相同的重组形式的极大兴趣。

人血清白蛋白(human serum albumin,HSA)是人血浆中含量最丰富的蛋白质,浓度可达42±3.5g/L。HSA提供80%的血浆胶体渗透压(colloid osmotic pressure,COP),其临床药效主要为血容量扩充、维持血浆胶体渗透压和血液稀释等。由于血液来源短缺等原因致使HSA供应十分紧张,如何解决HSA的来源紧缺问题已成为目前HSA研究的热点。基于此,科研工作者主要围绕以下两个方面展开研究,寻找HSA的替代品,一是利用聚乙二醇(polyethylene glycol,PEG)对非人源白蛋白进行修饰以消除其免疫原性,但其安全性让人担忧；二是利用基因重组技术生产重组人血清白蛋白(recombinant HSA,rHSA)。

应用^[8][9]

HSA临床适应症广泛,包括血容量不足、出血性休克、烧伤、白蛋白减少症、急性肝损伤、腹水、外科手术、急性呼吸窘迫综合征和血液透析等。

目前,HSA已在细菌、真菌、植物及动物中成功表达,但由于HSAI临床应用剂量较大(每次可达5-10g)和rHSA产率较低等原因,实现高纯度、低成本的药物级rHSA的大规模生产是个极具挑战性的课题。

此外,HSA的临床应用也存在一定局限性。如在烧伤、感染或失血等病理情况下,血管内皮细胞损伤,毛细血管通透性增加,血容量下降,及时有效地进行血容量扩充非常重要。然而毛细管渗透性增加可加速HSA的血管外渗,导致HSA血容量扩充作用维持时间较短,引起或加重组织水肿,不利于病情缓解。

采用PEG对HSA进行共价修饰,PEG分子具有巨大的水化体积,与HSA偶联后将赋予HSA较大的分子半径,从而减少血管渗漏,增加外源性输注的HSA的血管保留率使其充分发挥血容量扩充作用；同时PEG修饰能显著改善蛋白质药物的药代动力学性质,对HSA进行PEG修饰有望延长其生物半衰期,降低用药频率,在药物经济学方面也具有一定意义。

参考文献

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