1-(2,3-二氯苯基)哌嗪盐酸盐的合成方法

介绍

1-(2,3-二氯苯基)哌嗪盐酸盐是一种有机化合物，具有化学式C10H13Cl3N2。它通常用作合成阿立哌唑等原料药的中间体。外观为白色晶体粉末。它能溶解在水中，并且对湿气敏感。

图一 1-(2,3-二氯苯基)哌嗪盐酸盐

合成

1-(2,3-二氯苯基)哌嗪盐酸盐的合成[1]是以2‑氯‑6‑氟三氯苄为主要原料，通过氯化脱甲基、缩合、成盐重结晶等步骤合成得到，一共分为以下7步：

1)、将608公斤2‑氯‑6‑氟三氯苄(含量95％)加热(约55‑65℃)至融化，然后投入反应釜(光氯化反应器)中。

2)、向步骤1)所述的反应釜中投入0.6公斤催化剂三氯化磷，然后升温至140～150℃，再通入174公斤氯气(液氯经过汽化所得)进行光氯化反应，光氯化反应时采用的是主要波长为365nm的紫外光，功率为1KW的高压汞灯3支。通过气相色谱对反应进程进行监控，当反应釜内物料中2‑氯‑6‑氟三氯苄含量0.82％(质量％)时停止反应，在上述光氯化反应条件下，反应时间约为24小时，得767公斤反应后物料Ⅰ；光氯化反应过程中产生的氯化氢气体被排放至氯化氢吸收器内，与水混合后，形成作为副产的盐酸。

3)、将步骤2)所得的反应后物料Ⅰ送入减压精馏塔进行减压(‑0.095MPa左右的压力)精馏，收集塔顶馏份，具体为：收集66‑70℃的塔顶馏份，得382公斤中间体2,3‑二氯氟苯(纯度99.6％，折合收率为94.22％)；收集60‑65℃的塔顶馏份，得355公斤作为副产品的四氯化碳。

4)、将步骤3)所得382公斤中间体2,3‑二氯氟苯以及240公斤碳酸钾、398公斤无水哌嗪和750公斤有机溶剂DMSO投入缩合反应釜，升温至120‑130℃反应，并通过气相色谱对反应进程进行监控，当2,3‑二氯氟苯剩余至投料量的0.48％(重量％)，停止反应，得1720公斤反应后物料Ⅱ；反应产生的约50公斤二氧化碳成为尾气。此步骤4)的反应时间约为24小时。

5)、将步骤4)所得反应后物料Ⅱ降温至60℃左右后进入抽滤桶内，加入700公斤乙酸乙酯，充分搅拌，并降到室温，放料压滤，分别得滤饼和滤液；滤饼用300公斤乙酸乙酯分两次进行洗涤，将洗涤后所得的洗涤液与滤液合并，共收集2495公斤有机相；洗涤后的滤饼为固体废渣，重225公斤；固体废渣主要是氟化钾和碳酸钾，作为危废进行处置。

6)、将步骤5)所得有机相送入蒸馏釜进行减压(‑0.095MPa的压力)蒸馏，并根据沸点的差异性，分别收集，具体为：收集沸点为55‑65℃的成分，回收得到987公斤乙酸乙酯；收集沸点为66‑160℃的成分，回收得到950公斤DMSO与哌嗪混合物(其中DMSO占78.95％、哌嗪占21.05％)；此％为重量％；收集沸点为161‑220℃的成分，回收得到507公斤1‑(2,3‑二氯苯基)哌嗪粗品，还有51公斤的蒸馏釜底残液作为危废处置。上述回收的DMSO与哌嗪混合物返回至步骤4)进行循环套用，因此不需要进行精馏提纯；同理，上述回收的乙酸乙酯返回至步骤5)进行循环套用，因此不需要进行精馏提纯；

7)、将步骤6)所得粗品507公斤投入反应釜(成盐析晶釜)，先加入1500公斤无水乙醇充分搅拌下使得粗品全部溶解，再加入氯化氢乙醇溶液进行析晶，直至p H为5‑6，停止加入氯化氢乙醇溶液(共加入490公斤氯化氢乙醇溶液，氯化氢含量18％)，离心，并用500公斤无水乙醇分两次对滤饼进行洗涤，得湿品，60‑70℃烘干120分钟后得1‑(2,3‑二氯苯基)哌嗪盐酸盐产品530公斤。1‑(2,3‑二氯苯基)哌嗪盐酸盐含量为99.89％，最大单杂为0.082％。

图二 1-(2,3-二氯苯基)哌嗪盐酸盐的合成工艺

参考文献

[1]王国平,徐旭辉,仇夏铖,等.1-(2,3-二氯苯基)哌嗪盐酸盐的合成方法[P].浙江省:CN202310030742.8,2024-05-14.