N-Boc-3-吡咯啉的应用与合成

介绍

N-Boc-3-吡咯啉，分子式为C9H15NO2。外观为它属于易燃液体。熔点较低，低温呈现白色固体，高温为无色液体。它在有机溶剂中具有较好的溶解性，但在水中的溶解性较低。它需要在干燥、阴凉的环境中储存，以保持其稳定性。

图一 N-Boc-3-吡咯啉

应用

N‑BOC‑3‑吡咯啉是一种重要的医药中间体，它由3-吡咯啉环结构和一个N-叔丁氧羰基（Boc）保护基团组成。3-吡咯啉是一个含有氮原子的五元杂环，具有基本的吡咯结构，氮原子位于3号位置。N-Boc保护基是一种常用的保护氨基的官能团，它通过一个叔丁基和一个碳酸酯基团与氮原子相连，这可以防止在多肽合成或其他化学反应中氨基的不必要的反应。由于其活性双键位置在3，4位，对于活化3，4位基团极为重要，可称为万能中间体，其衍生产品有N‑CBZ‑3‑吡咯啉，N‑BOC‑3‑羟基‑4‑溴‑吡咯烷，N‑BOC‑3‑羟基‑4‑氨基‑吡咯烷，3‑Boc‑6‑氧杂‑3‑氮杂二环[3.1.0]己烷，N‑BOC‑3，4‑二氨基‑吡咯烷等等一些列重要医药中间体活性片段。

合成

现有合成的缺点

美国专利US20100168093A1也公开了N-Boc-3-吡咯啉的制备方法，在超低温条件下，以Boc酸酐，顺式‑1 ,4‑二氯‑2‑丁烯为原料，用危险性极高的钠氢进攻酰胺上活泼氢，再与顺式‑1 ,4‑二氯‑2‑丁烯成环反应，工艺危险性高，产品纯度低，收率低，原料顺式‑1,4‑二氯‑2‑丁烯价格昂贵，导致成本很高，不适合工业化生产。美国专利US20050131233A1也公开了制备方法，在高温高压下，以苄胺，顺式‑1,4‑二氯‑2‑丁烯为原料，成环后，在高压釜中氢化脱苄，设备投资大，工艺风险性高，成本高，不利于工业化生产。

新合成方法

沈朋朋[1]提出了一种新的N-Boc-3-吡咯啉合成方法。该方法原料易得，成本低，反应收率高，三废产生少，反应条件温和，对设备要求相对较低，产品纯度高，适合工业化生产。具体步骤一共分为以下4步：

步骤一：取250ml四口反应瓶，称苄胺10.7g(0.1mol)，3‑溴丙烯24.2g(0.2mol)，二氯甲烷80ml，碳酸钠水溶液50ml(含有23.32g碳酸钠)(0.22mol)缓慢升温至30℃，反应10h，HPLC检测，无原料，反应完全，降至室温，倒入80ml冰水中，搅拌分出有机相，旋干，得油状液体，17.5g，GC检测纯度为96％，收率93.6％；

图二 N-Boc-3-吡咯啉合成步骤一

步骤二：将步骤一合成得到的烯胺化合物17.5g(0.0936mol)溶解于100ml二氯甲烷中加热至30℃，分批加入Grubbs一代(0.77g)(0.000936mol)每间隔5分钟加入0.07g，分11次加完，加毕；30℃继续反应10h，GC检测，反应完全，降至室温，加入冰水搅拌，分层，分出有机相，加入无水硫酸钠10g，干燥10h，抽滤，母液收集倒入250ml四口反应瓶中，降温至0℃，缓慢滴加1‑氯乙基氯甲酸酯14.72g(0.103mol)，5℃以下滴完，缓慢升至25℃反应1h，滴加甲醇10g，体系升至40℃反应2h，30℃旋干溶剂，得到粉色晶体，加入石油醚抽滤，得3‑吡咯啉盐酸盐9 .2g，收率93％；

图三 N-Boc-3-吡咯啉合成步骤二

步骤三、四：取250ml四口反应瓶，加入9.2g  3‑吡咯啉盐酸盐(0.087mol)，加入100ml H2O，碳酸氢钾(19.14g、0.19mol)，降温至0℃，滴加Boc酸酐20.88g(0.0957mol)，滴毕，缓慢升至25℃，反应10h，GC检测，原料反应完全，加入100ml二氯甲烷搅拌，萃取，分出有机相，无水Na2SO4，干燥，抽滤，旋出有机相，得到产品N‑BOC‑3‑吡咯啉13.54g，收率92％。

图四 N-Boc-3-吡咯啉合成步骤三

图五 N-Boc-3-吡咯啉合成步骤四

参考文献

[1]沈朋朋.一种医药中间体N-BOC-3-吡咯啉的制备方法[P].江苏省:CN202110520909.X,2022-04-29.