贝派地酸的应用与合成

介绍

贝派地酸是由艾斯柏伦治疗公司(Esperion  Therapeutics)研发与上市的一种口服三磷酸腺苷柠檬酸裂解酶(ACL)抑制剂，化学名为8‑羟基‑2,2,14,14‑四甲基十五烷二酸。

图一 贝派地酸

应用

贝派地酸可通过抑制肝脏内的胆固醇合成，降低低密度脂蛋白胆固醇(LDL‑C)。该药于2020年2月通过FDA上市，可作为饮食和最大耐受他汀类药物的辅助药物，用于治疗杂合性家族性高胆固醇血症或已确立的动脉粥样硬化性心血管疾病的成人，需要进一步降低胆固醇(LDL‑C)。

合成

步骤一：氮气保护下，在20分钟内将化合物2‑3(145g，0 .43mol)加入到氢化钠(17 .2g，0.43mol)在四氢呋喃(800m L)中的悬浮液中，并在室温下搅拌混合物直到气体析出停止(约30分钟)。分批加入化合物1‑3(77.6g，0.39mol)，并在室温下反应24h，反应结束后，用水淬灭反应，水相用乙酸乙酯(500m L*3)萃取，有机相用饱和食盐水洗涤后，柱层析纯化，得146.2g化合物3，，纯度99.6％，收率98％，HRMS(ESI):m/z[M+H]+：383.61。

步骤二：在0℃下，将化合物3(146.2g，0.38mol)溶解在四氢呋喃(800m L)中，并滴加二甲基硫醚硼烷于四氢呋喃(2M，230m L，0.46mol)中。加完后，室温搅拌过夜，然后再次冷却至0℃，滴加甲醇(230m L)，然后加入Na OH水溶液(3N，135m L，0.4mol)和H2O2水溶液(30％，135m L)。将所得混合物在60℃下搅拌1 .5小时，冷却至室温，再加入水(800m L)，然后用乙酸乙酯(400m L*3)萃取。合并的有机相用饱和食盐水(800m L)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，得到橙色油状物，加入甲基叔丁基醚(200m L)，加热至溶清，再加入正庚烷(800m L)，加完后降温至室温搅拌2小时，过滤，干燥后得140g化合物4，纯度99 .3％，收率92％

步骤三：化合物4(140g，0.35mol)溶于乙醇(700m L)，室温下加入Na OH(42g，1.05mol)的水溶液，加毕，升温至回流，反应4小时，降至室温，浓缩去除乙醇，加入水(200m L)，再用二氯甲烷(200m L)萃取两次。水相用浓盐酸(130m L)调p H至1，再用甲基叔丁基醚(200m L)萃取三次。合并有机相，减压浓缩至干。加入正庚烷(700m L)，加热到50～60℃，保温搅拌0.5小时，降温至15～25℃，搅拌过夜。抽滤，用适量正庚烷淋洗，滤饼于45℃鼓风干燥至恒重，得114.3g 贝派地酸，纯度99.8％，收率95％。

图二 贝派地酸的合成

参考文献

[1]陈磊,陆平波,王晓宇,等.一种贝派地酸的合成方法及其中间体[P].安徽省:CN202211742714.0,2024-05-28.