植烷酸的用途

植烷酸是一种支链脂肪酸，人类可以通过食用乳制品、反刍动物脂肪以及某些鱼类而获得该物质。估计西方饮食每天可以提供50～100毫克的植烷酸。在一项牛津大学做的研究中，食用肉食的个人，平均来说血浆中植烷酸浓度的几何平均数比纯素食主义者高6.7倍。

人类病理学

不像大多数脂肪酸，植烷酸不能够通过β-氧化被代谢。相反，它在过氧物酶体中经历α-氧化，在那里，它被脱掉一个碳而转换为降植烷酸。降植烷酸在过氧物酶体经历数轮回β-氧化以形成中链脂肪酸，这样就可以在线粒体中被降解成二氧化碳以及水。

患有成人雷夫叙姆病的个体，由PHYH基因中的突变所导致的常染色体隐性神经障碍妨碍了进行α-氧化的活性，且使得他们的血液以及组织中积累了大量的植烷酸。这常会导致周围神经病变、小脑共济失调、色素性视网膜炎、嗅觉丧失症以及听力丧失。

用途

非胰岛素依赖型(NIDDM或所谓的II型)糖尿病的方法，尤其是植烷酸衍生物用于所述的治疗和/或预防的用途。

NIDDM是主要在成人中发生的糖尿病形式，这些成人中有足量的胰岛素可供使用，然而在周围组织胰岛素介导的葡萄糖利用和代谢方面有缺陷。明显的NIDDM特征是三种主要的代谢异常：血糖浓度升高、对胰岛素介导的葡萄糖处理有抗性、肝脏葡萄糖产生过度。

先前的口服抗糖尿病药物(如普通使用的磺酰脲)的作用机制主要是基于增加从胰腺的β细胞释放胰岛素，这种机制长期可能导致加速消耗糖尿病患者内源性产生的胰岛素。现代成年期发生的糖尿病病理生化观点因而强调在此种情况中需要治疗外周胰岛素抗性。

人类饮食含有植醇，它是叶绿素分子的代谢产物。植醇代谢为植烯酸和植烷酸(见图6)。内肠道从饮食的叶绿素中摄取植醇被证明是最少的[Baxter，J.H.和Steinberg，D.(1967)大鼠中从饮食的叶绿素中摄取植醇，脂类研究杂志(J Lipid Res.)8，615-20，Baxrer，J.H.(1968)正常和Refsum病患者叶绿素中植醇的摄取，脂类研究杂志.9，636-41]。

大鼠中，植醇的摄取远不如植烷酸[Baxter，J.H.，Steinberg，D.，Mize，C.E.和Avigan，J.(1967)胸导管法研究大鼠内肠道对均一14C-标记的植醇和植烷酸的摄取和代谢，生物化学与生物物理学学报(Biochim Biochphys Acta)，137，277-90]。

对人类而言，人类饮食中的乳制品和反刍动物的脂肪是主要的植烷酸来源。正常的饮食每天含50-100mg的植烷酸[Steinberg.(1995)新陈代谢中的Refsum病及遗传性代谢紊乱的分子基础pp.2351-2369，McGraw-Hill，New York]。在正常人血清中的植烯酸和植烷酸水平为2μM和6μM[Avigan，J.(1996).正常人和动物血浆中植烷酸的存在，生物化学与生物物理学学报，116，391-4]。植烷酸在多神经炎型遗传性运动失调(Refsum病)的患者中可能升高50倍，Refsum病是一种遗传性代谢紊乱，其特征是阻止了植烷酸转化为降植烷酸的α羟化酶基因缺陷[Verhoeven，N.M.，Wanders，R.J.，Poll-The，B.T.，Saudubray，J.M.和Jakobs，C.(1998)人类植烷酸和降植烷酸的代谢：综述，遗传性代谢疾病杂志(J Inherit Metab Dis.)，21，697-718]。

本发明目的因而是一种新的用于治疗和/或预防优选为NIDDM的方法。

本发明之目的是通过使用植烷酸衍生物来治疗和/或预防糖尿病，优选为II型糖尿病本身而实现。在一个特别的实施方案中优选植烷酸的应用。

本发明证明，在原代肝细胞培养物中葡萄糖的摄取为比血浆中的浓度高一个数量级的植烷酸衍生物显著诱导。参与葡萄糖摄取的酶是促进葡萄糖转运蛋白(GLUT)家族的多个成员：GLUT-1、GLUT-2和GLUT-4(见[Olson，A.L.和Pessin，J.E.(1996)哺乳动物中促进葡萄糖转运蛋白基因家族的结构、功能和调节，营养学年度综述(AnnuRev Nutr.)16，235-56])和葡糖激酶。在本发明中观察到的GLUT-1和GLUT-2的mRNA水平的上调伴随着2-脱氧-D-葡萄糖摄取的增加。肝型葡萄糖转运蛋白GLUT-2与其他GLUT同I型不同之处在于，它是有着高周转率的低亲和力葡萄糖转运蛋白[Gould，G.W.，Thomas，H.M.，Jess，T.J.和Bell，G.I.(1991)人葡萄糖转运蛋白在爪蟾卵母细胞中的表达：红细胞、肝和脑同I型的动力学特征和底物专一性，生物化学(Biochemistry)，30，5139-45]。

低亲和力葡萄糖转运蛋白的存在确保在肝中葡萄糖流出正比于血浆葡萄糖浓度。进一步地，在肝细胞中GLUT-2与葡糖激酶提供的调节的磷酸化活性相偶联。因此在糖原合成时，葡糖激酶上调，且可增加细胞内葡萄糖-6-磷酸的形成，从而维持胞内游离葡萄糖的低浓度[Magnuson，M.A.，Andeson，T.L.，Printze，.L.，Koch，S.和Granner，D.K.(1989)大鼠葡糖激酶基因：结构和胰岛素的调节，美国国家科学院院报.86，4838-42]。

因此，本发明的又一方面涉及能够用作调节物的植烷酸衍生物，所述调节物具有诱导或刺激上述酶的基因表达并通过提高肝葡萄糖的摄取来增加血清葡萄糖清除的活性。

“植烷酸衍生物”是指最优选地植烷酸本身或其前体(如图所示)，其中植烷酸本身和植醇本身为优选的。更进一步地，其衍生物，如(但不局限于)羟基植烷酸或羟基植烯酸，尤其是2-羟基植烯酸或2-羟基植烯酸酯、羟基植烷酸酯、植酸酰胺类、植烯酸酰胺类、羟基植酸酰胺类、羟基植烯酸酰胺类、烃基酯类、磷脂类和三酰甘油类，其中长链n-烷基酯类，优选C12-C22为优选的。