核酸研究重要物质——N,N-二异丙基氯亚磷酰胺(2-氰基乙基)酯

概述

N,N-二异丙基氯亚磷酰胺(2-氰基乙基)酯的化学式为C₉H₁₈ClN₂OP，分子量为236.68。在危险品分类中，该物质属于腐蚀性物质，吸入、皮肤接触和不慎吞咽有害，严重导致灼伤。另外，它在加热的条件下会引起爆炸，遇水释放出有毒气体。

合成研究

三价有机磷化合物因其磷中心含有不等性sp~3杂化孤对电子而展现出了独特的亲核性，被广泛用作有机金属配体和亲核性有机催化剂.除了亲核性之外，其本身固有的还原性也是有机合成中许多重要反应研究的基础，如Michaelis-Arbuzov反应，Mitsunobu反应，Staudinger反应等。亚磷酰胺类化合物是三价磷化合物中重要的一类，近几年随着核酸药物研究的兴起，亚磷酰胺类化合物市场需求量逐步增加，特别是氰乙基四异丙基亚磷酰二胺由于其特有的反应性，是核酸药物磷酰化的首选试剂，然而由于其生产工艺技术被国外掌握，该产品处于垄断状态且严重供给不足，因此有关研究对氰乙基四异丙基亚磷酰二胺及其类似物的合成工艺进行了研究。内容不仅包括氰乙基四异丙基亚磷酰二胺的合成工艺研究，还有六乙基亚磷酰三胺与N,N-二异丙基氯亚磷酰胺(2-氰基乙基)酯的合成工艺研究。其中，关于N,N-二异丙基氯亚磷酰胺(2-氰基乙基)酯的制备，以三氯化磷，3-羟基丙腈，二异丙胺为原料，低温下在环己烷溶剂中反应[1]。

应用

核酸是构成生命体极为重要的生命物质，包括脱氧核糖核酸(DNA)和核糖核酸(RNA)两大类。核酸作为生物体基本的遗传物质，在蛋白质的复制和合成中起着储存和传递遗传信息的作用。蛋白质与核酸的相互作用是许多生命活动的重要组成部分，目前也是分子生物学的研究热点之一。化学修饰的寡核苷酸可用于基因分析，蛋白质结构及其活性的研究。目前，在研究蛋白及其与核酸的相互作用方面的研究，化学修饰的寡核苷酸已成为一种重要的研究手段。 商业化合成寡聚核苷酸一般采用固相合成的方法，而亚磷酰胺法固相合成法是一种最为常用的方法。核苷酸是多官能团的化合物，需将暂不需要的且易于发生反应的基团先保护起来，即先采用化学修饰核苷分子的方法得到亚磷酰胺单体，再根据需要进行脱保护，最后通过固相合成得到设计序列的核苷酸以用于结构生物学方面的研究。本章介绍的N,N-二异丙基氯亚磷酰胺(2-氰基乙基)酯便可作为核酸研究的固相合成试剂[2]。

N,N-二异丙基氯亚磷酰胺(2-氰基乙基)酯可用于吉西他滨的有关研究。吉西他滨是一种胞嘧啶核苷衍生物，进入人体后，由脱氧胞嘧啶激酶活化，由胞嘧啶核苷脱氨酶代谢。其作用机制为主要代谢物在细胞内掺入DNA，从而抑制DNA转录和复制，主要作用于g1/s期。吉西他滨除了掺入DNA以外，还能抑制核苷酸还原酶，导致细胞内脱氧核苷三磷酸酯减少；同时也能抑制脱氧胞嘧啶脱氨酶减少细胞内代谢物的降解，具有自我增效的作用。1997年吉西他滨被fda批准成为治疗胰腺癌的一线化疗药物，作为胰腺癌化疗的金标准。目前，吉西他滨已被用于多种实体瘤的临床治疗[3]。

参考文献

[1]武林.氰乙基四异丙基亚磷酰二胺及其类似物的合成工艺研究[D].上海应用技术大学,2023.

[2]唐志姣.用于核苷固相合成化合物的合成与应用[D].长沙理工大学.

[3]谭蔚泓;王雪强;何嘉轩;彭天欢;司马颖钰;符婷.一种吉西他滨修饰的寡聚核苷酸.