对溴苯乙酸的合成方法研究

介绍

对溴苯乙酸，分子式C8H7BrO2，相对分子质量215.05，熔点116℃，微溶于水，易溶于乙醇，乙酸乙酯和二硫化碳。外观为白色粉末。

对溴苯乙酸

应用市场

它是一种重要有机中间体，可用于农药、医药和有机高分子的合成，尤其在农药医药方面应用非常广泛，亦可用作植物生长调节剂。随着医药及农药工业的快速发展，对溴苯乙酸的市场需求将不断增大，目前其生产主要集中在欧美和日本等一些发达国家，国内只有少数几个厂家生产，市场缺口很大。

对溴苯乙酸可用于农药、农药的合成。在农药方面，如嘧啶衍生物类，芳香酰胺类，苄基肟醚类杀虫剂等。在医药方面，其可用于噻唑类、非酸性类等消炎剂的合成；治疗粥样硬化的二芳香类化合物的合成；治疗心率失常药物的合成，如乙酰胺类化合物、卤代苄基异喹啉类化合物等；治疗精神病药物的合成；抗血凝剂的合成；胺类抗癌药物的合成；抗生素头胞菌素的合成；防辐射药物异丙酰胺衍生类化合物和医用美容化妆品的合成等。此外，除了在农药、医药方面的应用外，它本身还可作为油墨分散剂，也可用于合成涂料，绝缘高分子材料等[1-16]。

合成

对溴苯乙酸的主要合成法有：对溴苯乙酮直接转化法；苯乙酸(苯乙氰)重氮化-溴化法；苯乙酸直接溴化法；对溴苯甲酰氯转化法；对溴基苄溴氰化-水解法；羰化合成法等[17]。

对溴苯乙酮直接转化法

1946年有研究者根据Willgerodt反应，通过改变反应条件和试剂，将芳香酮直接转化为芳香酸。具体步骤为将50g对溴苯乙酮和12.8g硫磺与30mL吗啉均匀混合回流反应8h，加入含NaOH的乙醇溶液回流反应6h，然后将该反应物倒入水中将乙醇蒸出，再经酸化、冷却、过滤，可得25g粗品，粗品用水重结晶纯化。该法虽然反应条件比较温和，原料也比较便宜，但是副产物多，产品的收率也不理想(51%)，其工业化价值不高[18]。

后来又有研究者依据Willgerodt-kinder反应，将芳香酮转化为芳香甲酯，再经酸化制得对溴苯乙酸，具体步骤为将0.038mol/L甲醇10mL和0.15mol/L三氟化硼乙醚配合体20mL加入含17gPb(OAc)4的苯溶液100mL中，在室温下搅拌反应12h后用500mL冷水稀释，然后再依次用600mL苯萃取、150mL饱和NaHCO3溶液洗涤、硫酸钠干燥，之后将溶剂蒸发，再经减压精馏得对溴苯乙酸甲酯。然后在碱性条件下水解、酸化即得对溴苯乙酸。该反应条件温和，收率可超过84%。三氟化硼乙醚配合体和Pb(OAc)4昂贵，如果进行工业化生产，其成本很高，工业化意义不大[19]。

苯乙酸(苯乙氰)重氮化-溴化法

最初，有研究者曾以苯乙氰为原料其后又改为以苯乙酸为原料制备对溴苯乙酸。该合成方法容易工业化，缺点是合成路线较长，收率低，同时反应过程中使用强酸对设备腐蚀严重，随着市场的变化，该方法已没有竞争优势[20]。

苯乙酸直接溴化法

该合成方法是在溴化钾和硫酸存在的条件下，将苯乙酸经高温溴化制得对溴苯乙酸，该方法有副产物邻溴苯乙酸生成，不仅使产品收率降低，同时也使产品难以分离纯化，成本也比较高，仅限于实验室制备[21]。

对溴基苄溴氰化-水解法

该方法是工业上制备芳香类乙酸的经典方法。它通常是以(取代)氯苄与氰化钠反应，生成(取代)苄氰，然后在碱性条件下进行水解制备芳香乙酸。随着相转移催化剂在氰化物水解反应中的应用，其反应速率和收率也不断提高。以苯乙氰为原料，在碱性条件下，采用苄基三甲基氯化铵为相转化催化剂合成苯乙酸，反应收率达到了95%～98%，产品纯度可达95%～98%；以对氯苯乙氰为原料，用同样的相转化催化剂，在碱性条件和沸腾状态下反应4h，对氯苯乙酸收率达到90%～95%。而以该方法来合成对溴苯乙酸，文献上并没有报道，但不妨可藉此方法即以对溴基苄溴为原料，通过氰化，再在碱性条件下以三乙基氯化铵或其他相转移催化剂水解来合成对溴苯乙酸。在这个反应的开始阶段，对溴苄基溴氰化的转化率可能偏低，此时可在该步骤中采用相转移催化剂来提高氰化转化率，从而提高整体收率。在随后的中间产物对溴苯乙氰水解过程中，如果不采用相转移催化剂而直接用NaOH溶液进行水解，则收率可能较低，反应时间也会比较长，不妨通过改变溶液极性来缩短反应时间和提高收率，例如采用NaOH和正丁醇或正戊醇等的混合水溶液来水解。该方法生产工艺相对成熟，生产易于控制，投资少，收率高，但反应过程中使用剧毒的氰化物，影响操作人员的健康，同时对环境污染也很大，使其前景受到很大限制[22]。

羰化合成法

羰化合成芳香类乙酸通常是在羰化催化剂和相转移催化剂存在的条件下，以(取代)苄甲基卤化物，CO为原料，在碱性溶液和有机溶剂两相体系中进行反应之后，再经过酸化逐步实现的。对溴苯乙酸的早期羰化合成报道见于1983年，以对溴苄基溴为原料，以Fe(CO)5为催化剂，以(Bu4N)2SO4为相转移催化剂，CH2Cl2为有机溶剂，在碱性溶液中于25℃及CO压力为101.325kPa下反应24h可得收率为50%的产品，该方法反应条件温和，Fe(CO)5催化剂比较廉价，缺点是催化剂用量较大，副产物也较多，目前尚未见工业化报道[23]。

自1983年至今，一直未见有在碱性条件下羰化合成对溴苯乙酸的文献报道，有许多其它芳香乙酸类化合物在碱性条件下的羰化合成报道。由于羰化催化剂是该方法中最为关键的因素，所以这些报道也主要集中在各种羰化催化剂的开发和应用上，并取得许多成果。例如，关于苯乙酸的羰化合成，人们已从许多以Pd、Co、Ni、Pt、Ir、Rh和Re等过渡金属为活性中心的络合配体的催化剂中初步确定了羰基钴及钯系为羰化催化剂来合成苯乙酸，并且已部分实现了苯乙酸的工业化。对溴苯乙酸作为芳香类乙酸中的一种，我们不妨也可以藉助这些方法来研究其在碱性条件下的羰化合成[24]。

综上所述，不论是在碱性还是酸性的条件下，羰化反应的条件都比较温和，污染环境程度低，经工艺路线改进和新的催化剂应用，其收率可大大提高，工艺过程中技术要求较高，催化剂较为贵重。随着高活性、高选择性、高稳定性、易分离回收及价格低廉的催化剂的开发，该工艺条件将逐步成熟。

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