6-羟基-7-甲氧基-3H-喹唑啉-4-酮的应用与制备

研究背景

6-羟基-7-甲氧基-3H-喹唑啉-4-酮是一种常见的医药中间体用于医药合成或其他具有一定活性的化合物，如吉非替尼（Gefitinib）[1]。吉非替尼是由AstraZeneca公司开发的针对EGFR酪氨酸激酶的可口服的小分子抑制剂，商品名Iressa，2002年首次在日本上市，主要用于治疗局部晚期或转移性非小细胞肺癌，2005年经国家食品药品监督管理局（SFDA）批准在中国上市。

应用

药物合成

以6-羟基-7-甲氧基-3H-喹唑啉-4-酮为起始原料，经过乙酰化反应，氯代反应，氨化反应，水解反应，取代反应等过程可以合成吉非替尼。从反应时间，投料比，反应温度三个方面优化乙酰化、氯代、氨化、水解、取代反应步骤。最后得出结论：乙酰化最优反应条件为与乙酰氯的摩尔比1:2在0℃下反应2h；氯化最优反应条件为与SOCl₂的质量比为1:7.5在78℃下反应4h；氨化最优条件为与3-氯-4-氟苯胺的摩尔比为1:1.5，在78℃下反应2.5h；水解最优条件为与NaOH水溶液的质量比为1:45，在25℃下反应2h；取代最优条件为与氯丙基吗啉的摩尔比例为1:1.5，在78℃下反应4h，最终产率为20.31%[1]。

有机合成

在有机合成方面，6-羟基-7-甲氧基-3H-喹唑啉-4-酮可用作7-甲氧基-6-(3-吗啉-4-基丙氧基)喹唑啉-4(3H)-酮的合成原料。步骤如下：（1）6-羟基-7-甲氧基喹唑啉-4-酮与无机碱反应得中间体，其在离子液体存在下进行后续反应即得7-甲氧基-6-(3-吗啉-4-基丙氧基)喹唑啉-4(3H)-酮。上述制备方法，操作简单，反应选择性高，适用于工业化生产[2]。

制备方法

（1）氰基化反应：将原料异香兰素溶于甲酸中，加入甲酸盐、盐酸羟胺，在合适的温度下反应，待反应完全后，经适当的后处理，得到产物3-羟基-4-甲氧基苯腈（II）；

（2）硝化反应：将步骤1）中制得的3-羟基-4-甲氧基苯腈（II）溶于溶剂中，然后加入硝酸钾的水溶液、发烟硝酸，在一定的温度下反应，待反应完全后，经适当的后处理，得到产物5-羟基-4-甲氧基-2-硝基苯腈（III）。

（3）还原，环合反应：将步骤（2）中制得的5-羟基-4-甲氧基-2-硝基苯腈（III）溶于溶剂中，然后加入还原剂，在一定的温度下反应，待反应完全后，加入酸、环合试剂，在一定的温度下反应，待反应完全后，经适当的后处理得到产物6-羟基-7-甲氧基-3H-喹唑啉-4-酮[3]。

参考文献

[1]江梅珍.以6-羟基-7-甲氧基-3H-喹唑啉-4-酮合成吉非替尼工艺优化[J].化学工程与装备, 2023(6):26-30,18.

[2]张洋,吴建一,缪程平,等.7-甲氧基-6-(3-吗啉-4-基丙氧基)喹唑啉-4(3H)-酮的制备方法.2016.

[3]汪迅.制备7-甲氧基-6-(3-吗啉-4-基丙氧基)喹唑啉-4(3h)-酮的方法:CN 201310339557[P].