阿柏西普的药效

背景及概述^[1][2]

年龄相关性黄斑变性(age-relatedmaculardegeneration，AMD)是工业化国家65岁以上患者失明的主要原因。约90%AMD患者为干性或非渗出性AMD，然而90%的失明却是由湿性或渗出性AMD引起的。湿性AMD以脉络膜新生血管膜形成为特征。光感受器外节的反复脱落、变性和再合成导致了视网膜外层和视网膜色素上皮细胞的代谢应激，而脉络膜的缺血和炎症上调了几种炎症性细胞因子和生长因子的表达，尤其是血管内皮生长因子(vascularendothelialgrowthfactor，VEGF)，促进了脉络膜血管新生。湿性AMD的治疗在近几年有了很大的进展，但是大多数治疗方法不能改善患者视力。VEGF抑制剂的出现为改善AMD患者的视力带来了希望。阿柏西普(aflibercept)是2011年11月18日获得美国FDA批准用于湿性AMD治疗的新药，由Regeneron公司研发，商品名为Eylea。阿柏西普是一种人源化的VEGF受体融合蛋白，能够与所有类型的VEGF-A及相应的胎盘生长因子结合。阿柏西普可能比兰尼单抗和贝伐珠单抗需要的剂量和监测更少，因此可能更受患者和医生的欢迎。2012年9月，阿柏西普又被美国FDA批准用于治疗视网膜中央静脉阻塞(centralretinalveinocclusion，CRVO)后的视网膜水肿。视网膜静脉阻塞是视网膜血管性疾病第2常见的病因，中央静脉阻塞仅占少部分，但是它能够导致更严重的视觉丧失并使患者患新生血管性青光眼的风险更高。VEGF在CRVO患者眼内液中的含量增高，在黄斑水肿的病理过程中起着重要的作用。

作用机制^[1]

阿柏西普是用中国仓鼠卵巢细胞(CHO)进行重组生产的人VEGF受体1和2细胞外段与人IgG1Fc段的融合蛋白，配置成等渗溶液用于玻璃体内注射。阿柏西普是二聚体的糖蛋白，蛋白相对分子质量为97kD，通过糖基化作用总相对分子质量为115kD。VEGF-A和胎盘生长因子(placentalgrowthfactor，PlGF)均属于VEGF家族，是一类血管生成因子，有促进内皮细胞分裂、趋化、增加血管通透性的作用。VEGF通过VEGFR-1和VEGFR-2酪氨酸激酶受体起作用，这两种受体均存在于内皮细胞上。PlGF只与VEGFR-1结合。VEGF-A通过激活这些受体促进血管新生和增加血管通透性。阿柏西普是能与VEGF-A和PlGF结合的可溶性诱饵受体，抑制它们与VEGF受体的结合和激活，从而抑制脉络膜血管新生。

药效学^[1]

VEGF在眼病理性血管新生的过程中起着重要的作用。在基质膜实验中，给予阿柏西普2～6d后能够抑制经诱导的脉络膜新生血管膜的增殖，10d后防止白细胞浸润，阻止脉络膜新生血管膜中胶原蛋白的合成。阿柏西普能防止在视网膜色素上皮细胞进行激光光凝模型以及分泌VEGF的转基因小鼠模型中的脉络膜新生血管膜增殖。阿柏西普还能够延长小鼠穿透性角膜移植的存活期，阻止成纤维细胞生长因子诱导的角膜新生血管化的发生。

药动学^[1]

阿柏西普通过玻璃体内注射在眼内发挥局部作用。注射到玻璃体内后，一部分在眼内与内源性VEGF结合成为无活性的阿柏西普———VEGF复合物。还有一部分吸收入体循环，其中大部分与循环中的内源性VEGF结合，小部分为游离的阿柏西普。阿柏西普在眼内以一级动力学方式消除，兔玻璃体内阿柏西普的半衰期为4.7d。目前尚没有阿柏西普在猴和人体内的数据，通建立数学模型计算出的人眼内半衰期为7.1d。阿柏西普与VEGF的亲和力较高，结合估算出的半衰期以及数学模型，玻璃体内注射阿柏西普应比兰尼单抗或贝伐珠单抗有更长临床作用时间，可能长达2.5个月［9］。

1）吸收/分布：对于AMD和CRVO患者，2mg阿柏西普玻璃体内注射后，血浆中的游离阿柏西普峰浓度平均值分别为0.02和0.05μg·mL－1，约1～3d达峰。血中游离的阿柏西普浓度在给药后2周后便低于检测限。玻璃体内每4周注射阿柏西普不会导致其在血浆中累积。2mg剂量下的血浆中的游离阿柏西普浓度比结合循环中半数VEGF的浓度低100倍。静脉给予阿柏西普，游离分子的分布容积约为6L。

2）代谢/消除：阿柏西普是一种治疗用蛋白，目前尚无药物代谢相关的研究。阿柏西普可能通过与内源性游离VEGF结合被靶向性沉积到相关组织，或经过蛋白水解作用被代谢。静脉给予2或4mg·kg－1阿柏西普后，血浆中游离阿柏西普的半衰期约为5～6d。

3）特殊人群：在一项湿性AMD的药动学试验中，每4/8周玻璃体内注射阿柏西普，肾功能受损的患者血中游离阿柏西普浓度与正常人群没有显著性差异，因此，阿柏西普的剂量不需要根据肾功能情况进行调整。

临床评价^[1]

两项随机、多中心、双盲、阳性对照的临床试验(VIEW)对阿柏西普治疗AMD效果进行了评价，共2412例患者接受了治疗。试验中患者被平均分配至4个剂量组：①2mg剂量组：起始每月给药1次，3个月后每8周1次。②每4周给药2mg。③每4周给药0.5mg。④兰尼单抗每4周0.5mg。患者年龄为49～99岁，平均年龄76岁。试验在52周时通过字母视力表检测病人视力，计算视力灵敏度下降15个字母以内的患者百分比。结果表明，阿柏西普2mg剂量组，每4周给药2mg组及每4周给药0.5mg组与兰尼单抗每4周0.5mg的临床效果相当。COPERNICUS和GALILEO两项随机、多中心、双盲、空白对照的临床试验研究了阿柏西普治疗CRVO后黄斑水肿的疗效。入组的患者年龄为22～89岁，平均年龄64岁。阿柏西普2mg每4周注射1次，24周后，给药组视力灵敏度上升15字以上患者的比例显著高于对照组，同时阿柏西普还能够减少患者中央视网膜的厚度。

适应症、禁忌症及用法用量^[1]

阿柏西普适用于新生血管型年龄相关性黄斑变性(AMD)和CRVO后的视网膜水肿。对于AMD，阿柏西普推荐剂量为2mg(0.05mL)，前12周每4周1次玻璃体内注射，之后每8周注射1次。虽然阿柏西普也可以每4周1次给药，但临床疗效并不会因此增加。CRVO后的视网膜水肿推荐剂量为2mg(0.05mL)，每4周1次玻璃体内注射。阿柏西普禁用于眼及眼周感染、活动性眼内炎症及对阿柏西普或赋形剂过敏的患者。对阿柏西普过敏有可能导致严重的眼内炎症。

不良反应^[1]

阿柏西普最常见的不良反应是结膜下出血、眼痛、白内障、玻璃体脱离、玻璃体漂浮物及眼内压增加。玻璃体内注射的过程可能导致眼内炎和视网膜脱落，因此必须严格注意无菌操作。眼内压增加发生在玻璃体内注射后60min内，反复玻璃体内注射VEGF抑制剂也可能导致持续的眼内压增加。在使用阿柏西普过程中也应注意监测眼内压和视神经乳头血流灌注情况。此外，玻璃体内注射阿柏西普及其他VEGF抑制剂的患者存在动脉血栓事件的风险。在临床试验中，动脉血栓事件第1年的发生率是1.8%。其他不常见的不良反应包括：结膜充血、角膜糜烂、视网膜色素上皮脱落、注射部位疼痛、眼异物感、流泪增多、视力模糊、视网膜色素上皮撕裂、注射部位出血、眼睑水肿、角膜水肿。

主要参考资料

[1] 治疗黄斑疾病的新型血管内皮生长因子抑制剂阿柏西普

[2] 阿柏西普治疗眼底血管性疾病的临床研究新进展