惕格酸的应用与合成

介绍

惕格酸(Tiglic  acid)，又名反式‑2‑甲基巴豆酸，反式‑2‑甲基‑2‑丁烯酸，FEMA号3599，CAS号80‑59‑1。自然界中存在于芹菜叶中，嗅觉上具有焦糖甜味、烘烤暖香、酸辣及熟水果香气，口味上具甜、烘烤、水果和果酱味。

图一 惕格酸

应用

惕格酸作为香料可直接用于朗姆、焦糖、面包、水果、果酱香精配方中，它的酯类产品在香精配方中具有更广泛的用途。惕格酸的顺反异构化产物当归酸(Angelic  acid)及其酯也具有重要的香料方面用途。

合成

现有合成的缺点

惕格酸的合成较为常见的方法是3‑甲基‑3‑戊烯‑2‑酮氧化法。如中国专利(公开号CN  105439848A和CN  108863759A)公开的乙醛或者三聚乙醛与丁酮缩合反应得到3‑甲基‑3‑戊烯‑2‑酮，之后再用次氯酸钠氧化得到惕格酸，反应的副产物是氯仿。次氯酸钠氧化工艺相对比较危险，且产生的副产物卤仿毒性比较大，污染比较严重；目前国外有多家公司提供惕格酸及其酯类产品，但国内仅有少数几家工厂生产，且现有的生产工艺基本上都是采用次氯酸钠氧化的工艺，不仅危险且污染严重。

第二种方式，如中国专利(公开号CN  106278866A)公开的采用2‑甲基丁酸为原料，氯气为卤代试剂，再碱性消除得到惕格酸，该路线要用到毒性大的卤素，比较危险。第三种方式，采用乙酰乙酸乙酯为原料，先与卤代甲烷反应，引入一个甲基，再用还原剂还原得到羟基酸酯，消除脱水，皂化得到惕格酸。这条路线需要有用到对臭氧层破坏较大的卤甲烷，还原用到的硼氢化盐污染比较严重，对甲苯磺酸这一步脱水异构化产物和双分子反应产物比较多。总的说来路线很长，不适合工业化生产；

图二 惕格酸的现有合成工艺

新合成方法

经过研究，许文锋[1]等人探索开发出了一条更为绿色环保且简洁的工艺用于惕格酸的制备，此工艺具有更好的经济效益和环境效益。通过格氏试剂与丙酮酸或α‑丁酮酸，在HMPA(六甲基磷酰三胺)或DMPU(1，3‑二甲基‑3，4，5，6‑四氢‑2‑嘧啶酮)作为助剂的常温条件下，发生加成反应得到2‑羟基‑2‑甲基丁酸，记为中间体III；然后，中间体III在质量浓度不小于67％的硫酸溶液作用下，加热发生脱水反应得到惕格酸IV。

图三 惕格酸的合成路线

具体步骤为：往2L的反应瓶中，加入镁屑17.5克，四氢呋喃200克，氮气保护下，往其中滴加溴乙烷77 .34克的四氢呋喃(200克)溶液，滴加入少量溴乙烷溶液，待格氏引发后，继续滴加完毕，35℃下搅拌0.5h。乙基格氏试剂制备好后，往其中加入HMPA  2.5克。体系温度降至20℃，往其中缓慢滴加丙酮酸25克，内温控制在40℃以内，滴加完毕后，反应2小时。降温至10‑15℃，往其中滴加15％的硫酸200克，调节p H至3‑4，乙酸乙酯萃取(3×150m L)，有机相减压浓缩得中间体III  28克，收率83.5％。取37克浓硫酸，缓慢加入水18.5克配制成67％含量的硫酸溶液。往其中加入18.5克的中间体III，外温加热至140℃回流反应。降温至冰浴，往其中滴加30％的氢氧化钠溶液100克，调节p H至3～4，乙酸乙酯萃取三次(3×70m L)，浓缩得15克粗品，粗品加入乙醇的水溶液(m/m＝1/3)40克重结晶，抽滤干燥得白色结晶惕格酸12克，收率76.5％。产品熔点63‑64℃。扣除溶剂含量达到99％以上。

参考文献

[1]许文锋,徐初培,张江龙,等.一种简便合成惕格酸的方法[P].福建省:CN202010158787.X,2022-09-09.