手性源化合物——(S)-3-羟基-gamma-丁内酯

概述

(S)-3-羟基-gamma-丁内酯即(S)-3-羟基-γ-丁内酯，化学式是C₄H₆O₃，分子量是102.09，淡黄色液体。(S)-3-羟基-gamma-丁内酯是重要的手性源化合物，从原料L-苹果酸开始，经酸酐化，酯化，还原，脱水环化可制备该物质。对实验条件进行优化，可以保证目标产物的收率保持在79%左右，且反应路线副反应少、过程易操作[1]。

用途

(S)-3-羟基-gamma-丁内酯是制备降血脂药物阿托伐他汀，神经介质L-肉碱，HIV蛋白酶抑制剂氨普那韦 (amprenavir)，饱感剂(2S,4S)-2-羟基-4-羟甲基-4-丁内酯，治疗皮肤病药羟基二十碳四烯酸(12-HETE) 和抗癌药aplysistatin等的关键中间体[1]。

除了上述药物的合成，在有机合成领域，以(S)-3-羟基-gamma-丁内酯为底物，采用硼氢化钠为还原剂反应可生成(S)-1,2,4-丁三醇，该过程一步反应，收率达82%，反应条件温和、易操作[2]。(S)-4-羟基吡咯烷-2-酮的合成方面，(S)-3-羟基-gamma-丁内酯开环制得手性3,4-二羟基丁酸甲酯，该中间体伯羟基进行对甲苯磺酰化，仲羟基进行苄基保护得4-对甲苯磺酰氧基-3-苄氧基丁酸甲酯，之后在氨甲醇作用下合环、脱苄基保护即实现对(S)-4-羟基吡咯烷-2-酮的合成[3]。

有关研究

稳定同位素标记药物的主要作用是作为"分析内标"和"生物内标"，其在药物代谢产物研究，新药设计与结构改造等方面有很大的应用价值。依替米贝是一种新型的抑制胆固醇吸收的降血脂药物，属β-内酰胺类化合物。在查阅相关文献的基础上，对含有四个重氢原子的依替米贝和含有六个重氢原子的安非他酮吗啉醇的合成路线进行详细的研究。选择以亚甲胺和(S)-3-羟基-gamma-丁内酯为原料，低温条件下反应生成 β-内酰胺环。氘代氟苯经过傅-克反应，甲基硅醚化反应后，与β-内酰胺环上氧化生成的醛基进行缩合，成功引入四个氘原子。再经过脱水，选择性还原，氢化 等一系列反应，生成目标化合物氘标记依替米贝，化学纯度及同位素纯度均达98%以上[4]。

参考文献

[1]蔡征宇,王明亮,刘举正.(S)-3-羟基-γ-丁内酯的合成[J].中国医药工业杂志, 2004, 35(3):2.DOI:10.3969/j.issn.1001-8255.2004.03.005.

[2]蔡征宇,王明亮.(S)-3-羟基-γ-丁内酯一步法合成(S)-1,2,4-丁三醇的研究[J].合肥工业大学学报(自然科学版), 2010(06):915-917.DOI:10.3969/j.issn.1003-5060.2010.06.027.

[3]刘洋,张锋,林紫云,等.(S)-4-羟基吡咯烷-2-酮的简便合成[J].合成化学, 2010, 18(3):3.DOI:10.3969/j.issn.1005-1511.2010.03.026.

[4]李红叶.氘标记药物依替米贝和安非他酮吗啉醇的合成[D].南京航空航天大学,2010.DOI:10.7666/d.y1825064.