5-溴-4-甲基-2-(三氟甲基)嘧啶的制备

5-溴-4-甲基-2-三氟甲基嘧啶是一种重要的医药中间体，在预防或减少支气管收缩、炎症、呼吸道炎症和血管收缩的治疗药物方面有着很重要的应用。专利WO2009/007418公开了一类用于支气管舒张的化合物，其中5-溴-4-甲基-2-三氟甲基嘧啶作为修饰基团能有效的改善药物的选择性和生物活性。然而关于5-溴-4-甲基-2-三氟甲基嘧啶的制备方法却很少有披露。

制备方法

CN116496223A公开了一种化合物Ⅰ的制备方法，通过价格低廉、易购的三氟乙酸乙酯与丙二酰胺为原料制备。该方法没有使用到昂贵的物料，反应条件温和，设备简单，产物收率高。

化合物Ⅰ的制备方法，包括以下步骤：

进一步地，化合物Ⅴ制备化合物Ⅵ的步骤中，所用的格式试剂为甲基氯化镁。

进一步地，化合物Ⅴ与甲基氯化镁的摩尔比范围为1:1.1～1.3。

进一步地，化合物Ⅵ制备化合物Ⅶ的步骤中，催化剂为钯/碳或氢氧化钯/碳。

进一步地，催化剂为10％钯含量的钯/碳。

进一步地，化合物Ⅵ制备化合物Ⅶ的步骤中，化合物VI与催化剂的质量比为1:0.1。

进一步地，化合物Ⅵ制备化合物Ⅶ的步骤中，反应压力为0.3～0.7MPa；反应温度为25～35℃；反应时间为1.5～2.5小时。

进一步地，化合物Ⅶ制备化合物Ⅰ的步骤中，溴化试剂选自N-溴代丁二酰亚胺、二溴海因、5,5-二溴巴比妥酸中的一种。

进一步地，化合物Ⅶ与溴化试剂的摩尔比为1:1～1.8。

进一步地，合物Ⅶ制备化合物Ⅰ的步骤中，反应温度为75～85℃。

反应原料化合物Ⅴ的制备方法，包括以下步骤：

进一步地，化合物Ⅱ和化合物Ⅲ制备化合物Ⅳ的步骤中，缩合剂为甲醇钠或氢化钠。

进一步地，化合物Ⅱ与甲醇钠的摩尔比为1:2～3。

进一步地，化合物Ⅱ与氢化钠的摩尔比为1:1.2～1.8。

本发明取得的有益效果：

本发明以2-三氟甲基-4,6-二氯嘧啶(化合物V)为原料，通过与格氏试剂甲基氯化镁的反应得到4-氯-6-甲基-2-三氟甲基嘧啶(化合物VI)，再通过催化加氢得到4-甲基-2-三氟甲基嘧啶(化合物Ⅶ)，最后与溴化试剂反应得到5-溴-4-甲基-2-三氟甲基嘧啶(化合物Ⅰ)。该方法为5-溴-4-甲基-2-三氟甲基嘧啶(化合物Ⅰ)的合成提供了一种新的合成路线，该合成路线简洁，工艺选择合理，原料简单易得，成本低，操作和后处理方便，总收率高，合成过程中不使用剧毒试剂，易于放大，可进行大规模生产。

参考文献

CN116496223A