多靶点抗精神分裂药物——卢美哌隆

卢美哌隆(Lumateperone)是Intra-Cellular Therapies生物制药公司开发的一种结合强效5-HT2A受体拮抗剂、多巴胺受体磷酸化调节剂(DPPM)、谷氨酸调节剂以及5-羟色胺再摄取抑制剂于一身的新药，可用于治疗急性及残留型精神分裂症，同时还具有改善睡眠质量的效果，并能减少精神分裂症的阴性症状，对抑郁、焦虑以及与受损的社会功能相关的其他症状也有一定效果，若该药最终获批上市，则有望成为多靶点抗精神分裂药物领域的一大突破，为广大精神分裂症患者带来新的希望。

制备方法

一种卢美哌隆的制备方法，以6-溴-2,3,4,5-四氢-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚化合物1为起始原料，先利用不对称氢化反应或经烯烃还原酶催化还原反应得到手性中间体并利用有机酸成盐进一步纯化得到化合物2，再经Boc保护得到化合物3，然后化合物3先与2-氯-N-甲基乙酰胺得到化合物4，接着先通过分子内乌尔曼偶联反应环合得到化合物5；化合物5利用硼烷还原得到化合物6，然后脱Boc保护并成盐得到美哌隆关键中间体化合物7，或一锅法还原脱保护然后成盐得到中间体化合物7；利用中间体化合物7与化合物8通过还原胺化缩合得到化合物9，最后与4-氟苯基格氏试剂反应得到卢美哌隆产品化合物10，反应路线如下所示：

本方法利用酶催化或不对称氢化得到手性中间体合成卢美哌隆，收率较高而且手性选择性好，有效地提高了路线效率，并降低了工艺成本；利用Boc保护基修饰中间体2，使后续中间体结晶性能更好利于纯化分离，而且最后脱Boc反应条件温和，操作简单方便；中间体3可以经过缩合、乌尔曼环合、羰基还原等反应得到中间体7，反应操作简单，中间体容易分离纯化；乌尔曼成环反应催化剂价格低廉，路线成本低；中间体2利用手性酸成盐分离纯化，可以极大提高中间体和产品的光学纯度，避免了后续使用如拆分或手性柱制备分离等纯化手段；另外利用酰胺中间体9和格氏试剂高效选择性反应，反应干净高效快捷，得到的产物纯度也较高。总体来说，本方法减少了实验步骤，操作简单，反应条件温和，总收率较高，路线成本低，适合放大生产。

参考文献

CN112062767B