依鲁替尼

依鲁替尼是一种口服的布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂，通过抑制肿瘤细胞复制和转移需要的BTK而起到抗癌作用。2013年11月被批准用于治疗复发性套细胞淋巴癌。2014年2月被批准用于治疗复发性慢性淋巴白血病（CLL）。2014年7月被批准用于治疗17p缺失CLL。2015年1月被批准用于治疗华氏巨球蛋白血症。 依鲁替尼后续还在不断扩展治疗领域，除已经批准的适应症外，目前还将至少10多种疾病作为治疗开发目标，包括滤泡性淋巴癌（FL）、弥漫性大B细胞淋巴癌（DLBCL）、多发性骨髓癌（MM）、边缘区淋巴癌（MZL）、小淋巴细胞淋巴癌（SLL）、急性淋巴细胞淋巴癌（ALL）等。

除血液系统恶性疾病外，依鲁替尼还在尝试自免疫疾病，如风湿性关节炎、红斑狼疮等，包括其他罕见病例，如移植物抗宿主病等。

适应症

依鲁替尼是一个激酶抑制剂适用为患者的治疗：

（1）曾接受至少1次既往治疗套细胞淋巴瘤(MCL)患者；

（2）曾接受至少1次既往治疗的慢性淋巴细胞白血病(CLL)。

这些适应证是根据总缓解率，尚未确定生存或疾病相关症状改善。

制备方法

在反应瓶中加入化合物Ⅱ(115.8g，0.3mol)、二异丙基乙基胺(42.6g，0.33mol)、氢氧化钠(1.2g，0.03mol)和二氯甲烷(1.5L)。-5℃下，滴加丙烯酰氯(30.0g，0.33mol)，滴完后室温反应3h。反应完成后，往体系中加入5％柠檬酸水溶液(1.5L)，萃取，分出有机层。减压除去二氯甲烷得油状物，加入60％的甲醇水溶液(2L)，加热至体系溶清，随后在5～10度下充分搅拌10h。过滤出固体，烘干后得到119.1g苍白色固体(Ⅰ)，收率90.2％，mp 152～153℃；HPLC纯度99.58％，单杂小于0.1％。

ESI-MS(m/z):441[M+H]+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ:1.48-1.60(m 1H),1.89-1.93(m,1H),2.08-2.14(m,1H),2.25-2.30(m,1H),2.94-3.0(m,0.5H),3.18-3.25(m,1H),3.63-3.75(m,0.5H),4.02-4.11(m,0.5H),4.15-4.25(m,1H),4.49-4.60(m,0.5H),4.65-4.78(m,1H),5.57-5.73(m,1H),6.02-6.18(m,1H),6.65-6.75(m,0.5H),6.81-6.92(m,0.5H),7.12-7.20(m,5H),7.42(t,J＝7.6Hz,2H),7.65(d J＝8.0Hz,2H),8.25(s,1H)。

参考文献

CN108623602A