利拉利汀的制备与副作用

利拉利汀是一种选择性二肽基肽酶Ⅳ(DPP-Ⅳ)抑制剂，可显著控制血糖，市场前景较好。

功效

利拉利汀属于新一代DPP-4抑制剂的糖尿病药物，于2011年5月获美国食品及药物管理局(FDA)核准，在配合饮食及运动下，用于治疗成年人二型糖尿病。利拉利汀是目前唯一一种非主经肾脏排出体外的DPP-4抑制剂口服抗糖尿病药。

副作用

研究证实少数服用者会出现血糖过低的情况，而极少数服用者会出现过敏的情况。

制备方法

一种高纯度利拉利汀的简易制备方法，其特征在于，包括：

步骤一：化合物a与化合物b在有机溶剂中，碱性条件下，以预设温度反应生成化合物c，经TLC检测反应完全后，不经处理，直接加入化合物d，经TLC检测反应完全后，过滤，得到化合物e的纯品，其反应式为：

步骤二：取步骤一得到的化合物e与(R)-3-氨基哌啶二盐酸盐放入有机溶剂中，在碱和催化剂存在的条件下，以预设温度反应，得到含有利拉利汀的溶液，所述催化剂为三乙基硼、二乙基甲氧基硼中的一种或两种的混合物，其反应式为:

步骤三：取步骤二得到的含有利拉利汀的溶液,在酸性条件下成盐溶于水中，体系pH值＝5-6，再在碱性条件下游离，体系pH值＝12，用有机溶剂从水中萃取、蒸干，得利拉利汀纯品。

本发明的有益效果是：

本发明提供了一种高纯度利拉利汀的简易制备方法，使用一锅法制备中间体能有效提高反应收率，简化操作，通过催化剂三乙基硼的加入，避免了利拉利汀异构体的生成，保证了产品手性纯度，此反应原料易得，反应过程中，可以得到固体关键中间体，适合原料药申报和生产的相关要求，适合工业化生产。

参考文献

CN105541844B