D-脯氨酸的应用与合成

介绍

D‑脯氨酸(D‑proline，分子式：C5H 9 NO2，CAS号：344‑2532)是一类重要的手性试剂和手性中间体。

图一 D‑脯氨酸

应用

D‑脯氨酸既可用作拆分试剂和手性试剂，也可以作为合成某些手性药物的手性中间体，如可以作为抗偏头痛药物依来曲普坦的关键手性中间体。依来曲普坦(Eletriptan)是 由辉瑞公司开发的于2001年首次在澳大利亚上市，后续在多个国家上市，市场需求量较大， 其作用原理主要是通过激活人体内5‑HT1相关受体抑制神经肽释放，收缩颅内血管丙抑制 神经性炎症发挥抗偏头痛效应；此外，它还是合成一叶萩型生物碱(‑)‑securinine  A的关键前体，该生物碱用于临床治疗小儿麻痹症、肌萎缩侧索硬化症和慢性再生障碍性贫 血等疾病；并且，它还是合成(R)‑Harmicine的关键前体，该物质是一种具有多重药 理活性的β‑咔啉生物碱。而作为不对称的有机催化剂是由于其具有刚性构象，可以 作为不对称有机催化剂催化多个反应如不对称Mannich反应、aldol反应、Mannich–Aza  Michael反应、Morita‑Bayllis‑Hillman反应、Heck交叉偶联反应、多组分反应，用于合成各 种结构的手性分子。综上，D‑脯氨酸无论是作为手性试剂还是作为医药中间体都具有重要的价值，具有广阔的市场前景。

合成

现有合成的缺点

目前，D‑脯氨酸的制备方法可以分为化学法和生物法两种。化学法目前工业上主要是通过采用化学不对称转化技术制备，该技术是以L‑脯氨酸为原料，正丁醛为催化剂，在 正丁酸溶剂中与L‑酒石酸反应制备D‑脯氨酸‑L‑酒石酸盐，然后在甲醇中用氨水处理得到产品，该方法主要存在生产成本偏高、环境污染大等问题；另一种化学方法是以吡咯烷‑2‑甲醛为原料，不对称还原为D‑脯氨醇，然后氧化为产品，但是该方法需要采用昂贵的原料和手性金属催化剂，它的对映体过量(enantiomeric excess， ee)值也不高。

生物法制D‑脯氨酸的方法主要有生物不对称合成法制备、生物拆分法制备、对映选择性降解法制备D‑脯氨酸。其中，生物不对称合成法主要是以L‑精氨酸为原料，化学合成 L‑Cl‑精氨酸，利用微生物菌体将其水解为(S)‑5‑氨基‑2‑氯戊酸，然后自动反转、关环为D‑ 脯氨酸，该路线成本非常高，不适合工业化应用；生物拆分法主要是利用一种特异性的酶去作用于DL‑脯氨酸衍生物中的L‑脯氨酸衍生物，而产品衍生物得到保留。L‑脯氨酸衍生物被酶催化后还原为L‑脯氨酸，分离出的L‑脯氨酸可作为制备DL‑脯氨酸的原料；对映体选择降解法制备主要是以DL‑脯氨酸为原料，通过特定微生物在培养基中生长的同时降解DL‑ 脯氨酸中的L‑脯氨酸，产品得到保留。该法的优点是环境污染较轻，但是制备的产量较低，依赖于底物DL‑脯氨酸原材料，所制备成本高，无法工业化应用。

新合成方法

周晶辉[1]提供了一种生物酶法催化+化学法合成D‑脯氨酸的路线，相比单一的化学法和生物催化方法，选用了更为廉价易得的底物L‑谷氨酸作为前体物质，不受原材料来源限制，酶法催化步骤反应完全，得率更高，化学法反应完全，产物手性纯度更高，为一条全新的合成路线。

将反应液超滤除去酶液 后，加入100mL甲醇溶液进行酯化反应，在搅拌下缓慢滴加98％硫酸10mL，保持温度65‑70 ℃，反应2h，至反应液全部变清，低温冷却至5‑10℃，用5mol/LNaOH调节pH＝7.5‑8.0，收集沉淀；将沉淀用二氯甲烷充分溶解后，转入带有冷阱的三口烧瓶中，降温至‑10℃，然后用N2引流光气至反应瓶中进行反应，当所有光气加入完毕后，在‑10℃下继续搅拌1h，然后升 温至室温，并在室温下搅拌12h，随后停止反应，用氮气吹干溶液及残留光气，真空浓缩得油状物，将所得油状物加入50mL 3mol/L盐酸，加热回流12h。冷却后，将混合物真空浓缩，再溶于水中，并通过强酸型阳离子交换树脂，用水洗脱产物，直到洗脱液不再呈酸性。收集洗脱液后冷冻干燥后，得D‑脯氨酸。

图二 D‑脯氨酸的合成

参考文献

[1]周晶辉,许岗,曾红宇,等.一种生物结合化学法制备D-脯氨酸的方法[P].湖南省:CN202310624078.X,2023-08-22.