​咪唑并[1,2-a]吡啶-6-硼酸频哪醇酯的制备

咪唑并[1,2-a]吡啶-6-硼酸频哪醇酯是重要的医药中间体，大多文献报道都是先合成咪唑并[1,2-a]吡啶环再有溴代物合成硼酸化合物，合环反应基本没问题，而且收率也比较高。但是做成硼酸频哪醇酯时，反应很杂，收率非常低（<10％），基本拿不到产品，大多是掉溴的副产物。

制备方法

咪唑并[1，2-a]吡啶-6-硼酸频哪醇酯及其衍生物的制备方法，其特征在于：制备步骤如下：

制备咪唑并[1，2-a]吡啶-6-硼酸频哪醇酯时：

1）将式（1）化合物1.0eq的2-氨基-5-X吡啶，溶解在浓度为0.3-0.6M的有机溶剂中，加入配有温度计，冷凝管和氮气保护的三口瓶中，搅拌均匀后加入1.1-1.5eq的联硼酸频哪醇酯，2.0-3.0eq的无水乙酸钾；然后在氮气保护下加入0.01-0.1eq的钯催化剂，反应体系用氮气置换3次，开启加热至70-100℃搅拌5-20小时；

TLC检测反应完全，降温，布氏漏斗抽滤，滤饼用二氯甲烷洗涤2次，滤液浓缩干，加入甲醇和活性炭室温搅拌15-20小时至脱色，抽滤，将滤液减压浓缩干得到油状物，加入石油醚和甲基叔丁基醚溶液打浆15-20小时，过滤得到2-氨基吡啶-5-硼酸频哪醇酯收率：90-95%；

2）将1.0eq的2-氨基吡啶-5-硼酸频哪醇酯溶解在0.3-0.6M的有机溶剂中,加入到配有冷凝管的反应瓶中，开启搅拌，常温下滴加1.2-1.5eq;40%水溶液的氯乙醛；加热回流4-6小时；TLC检测反应完成，直接加饱和的碳酸氢钠水溶液调碱到PH=7.5-8.5，搅拌下加入乙酸乙酯，搅拌3-5小时会有大量的固体析出，抽滤，固体用乙酸乙酯打浆两次，得到产品咪唑并[1，2-a]吡啶-6-硼酸频哪醇酯，收率：60～70％；

当制备咪唑并[1，2-a]吡啶-7-硼酸频哪醇酯时，式（1）化合物为2-氨基-4-X吡啶，其他与制备咪唑并[1，2-a]吡啶-6-硼酸频哪醇酯相同；

当制备咪唑并[1，2-a]吡啶-8-硼酸频哪醇酯时，式（1）化合物为2-氨基-3-X吡啶，其他与制备咪唑并[1，2-a]吡啶-6-硼酸频哪醇酯相同；

所述的X为-Br，-I，-Cl或-OTf。

参考文献

CN102786543A