3-氨基-5-溴喹啉的应用与合成

3-氨基-5-溴喹啉是一种重要的药物化学中间体，由于喹啉的独特结构，常被用于修饰基团引入各类候选药物中，用于改善原有化合物的生物活性。2019年Johan LINDSTRÖM等人发明了一种氨基吡啶类衍生物作为磷脂酰肌醇-5-磷酸-4-激酶抑制剂（PI5PK4抑制剂），用于治疗癌症、神经退行性疾病、炎症性疾病和代谢疾病。

应用

其中3-氨基-5-溴喹啉与氨基吡啶对接引入该系列化合物，研究发现3-氨基-5-溴喹啉的引入增强了原有化合物的疗效。目前还没有已知的治疗药物可有效抑制肝癌的发生，因此，用PI5P4K有望成为治疗癌症和其他疾病的潜在靶点，而3-氨基-5-溴喹啉的修饰有望增加其药物活性（WO2019126731A）。此外，Wang Yuanxiang等人发明一系列3,5-二取代喹啉可以作为c-Met抑制剂用于膀胱、乳腺、前列腺等恶性肿瘤的治疗。

以3-氨基-5-溴喹啉作为该类c-Met抑制剂的结构骨架对c-Met表现出更好的抑制作用（Journal of medicinal chemistry,2011, 54, 2127–2142）。因为3-氨基-5-溴喹啉的广泛应用，因此从3-氨基-5-溴喹啉出发改善原有化合物的性质，从而获得一些活性好的药物候选分子的研发工作正在有序展开，因此开发一条3-氨基-5-溴喹啉的简单高效的合成方法，显得尤为重要。

合成方法

为了实现上述目的，本发明提供以下技术方案：

3-氨基-5-溴喹啉的合成方法，包括以下步骤：

（1）5-溴-3-碘喹啉的合成

以5-溴喹啉为原料，经过与TBHP（过氧化氢叔丁醇）和碘进行非金属催化氧化反应得到5-溴-3-碘喹啉；

（2）叔丁基（5-溴）喹啉-3-基）氨基甲酸酯的合成

5-溴-3-碘喹啉与NH2Boc进行钯催化偶联合成叔丁基（5-溴）喹啉-3-基）氨基甲酸酯；

（3）3-氨基-5-溴喹啉的合成

将叔丁基（5-溴）喹啉-3-基）氨基甲酸酯进行水解反应得到3-氨基-5-溴喹啉。

进一步的，所述步骤（1）的具体合成步骤如下：

向反应瓶中加入5-溴喹啉、碘、TBHP和乙腈进行升温回流，然后用饱和碳酸钠水溶液调节pH至碱性，用乙酸乙酯萃取水相，分离有机相，有机相用亚硫酸钠溶液洗涤两次，KI试纸检测无色；然后旋干有机相，拌样过柱，使用流动相洗涤后，滤液旋干，重结晶后烘干，得到5-溴-3-碘喹啉。

进一步的，所述步骤（1）中回流时间为24-36h。

进一步的，所述步骤（1）中使用的流动相为3:1的石油醚和乙酸乙酯。

进一步的，所述步骤（2）的具体合成步骤如下：

向反应瓶中加入1,4-二氧六环、 5-溴-3-碘喹啉、醋酸钯以及4,5-双（二苯基膦）-9,9-二甲基氧杂蒽，升温至80℃滴加氨基甲酸叔丁酯溶液，进行搅拌反应；TLC检测确认原料反应完全；抽滤反应液，滤饼用乙酸乙酯洗涤两次，合并滤液并旋干；过柱，重结晶得到叔丁基（5-溴）喹啉-3-基）氨基甲酸酯。

进一步的，所述步骤（2）中搅拌反应时间为2-4h。

进一步的，所述步骤（3）的具体合成步骤如下：

向反应瓶中加入叔丁基（5-溴）喹啉-3-基）氨基甲酸酯、甲醇及盐酸，升温至40℃进行反应；TLC检测确认原料反应完全，除去甲醇，用氨水调pH至碱性，过滤，滤饼用水洗三次，合并滤液旋干后过柱，重结晶烘干，得到3-氨基-5溴喹啉。

进一步的，所述步骤（3）中反应时间为2-4h。

有益效果：本发明提供了一种3-氨基-5-溴喹啉的合成方法，本发明以5-溴喹啉为原料的合成路线简单，工艺选择合理，原料成本低，原料简单易得，操作和后处理方便，总收率高，不使用剧毒试剂，易于放大，可进行大规模生产的合成方法。

参考文献

CN112375037A