塞克硝唑的作用与用途

背景及概述^[1][2]

由SymbiomixTherapeutics公司研发的塞克硝唑(secnidazole)于2017年9月15日经美国FDA批准上市，商品名为Solosec。该药用于治疗成年女性的细菌性阴道炎(BV)，此前，塞克硝唑由罗纳普朗克公司研发，于1980年首次在瑞士上市，随后陆续在中国、法国等国家上市，临床上主要用于治疗由阴道毛滴引起的尿道炎和阴道炎、阿米巴病和蓝氏贾弟鞭毛虫病等。塞克硝唑血浆半衰期较长，可采用单一口服疗法，一次口服塞克硝唑2g。塞克硝唑的中文化学名称：1-(2-羟丙基)-2-甲基-5-硝基咪唑；分子式：C7H11N3O3；分子量：185.18；CAS登记号：3366-95-8。目前，现有塞克硝唑的合成工艺为：在强酸或强碱条件下，通过2-甲基-5硝基咪唑与氯丙醇、环氧丙烷或环氧丙烷硫酸酯等反应得到塞克硝唑。上述工艺存在很多不足之处：例如，(1)需要用到大量腐蚀性强的酸，比如有毒的甲酸，发烟硫酸等，导致后续的回收处理工艺较繁琐；(2)所用到的环氧丙烷沸点低，易挥发，不易操作；(3)反应原料2-甲基-5-硝基咪唑的利用率低；(4)所制备的塞克硝唑的收率低。

作用与用途^[3]

1）作用机制：与其他5-硝基咪唑类药物相同，塞克硝唑被动扩散进入微生物体内，通过5-硝基基团的还原作用活化，由于其电子亲和力比还原的铁氧化还原蛋白大，从而妨碍正常的电子流。塞克硝唑对厌氧微生物有选择性毒性，并具有低的抗兼性和需氧微生物的活性。可以选择性地破坏靶细胞的DNA，使DNA断裂、DNA双螺旋空间结构解体，从而导致合成蛋白质模板功能的丧失，其细胞毒性与靶细胞DNA的胸腺嘧啶、腺嘌呤含量呈正比。

2）抗原虫和抗菌作用　离体试验结果表明，塞克硝唑与甲硝唑具有近似的抗阴道滴虫和溶组织内阿米巴活性。对11株泌尿生殖道的阴道毛滴虫(1株标准株，10株自患者体内分离得到)，两者均有较好的抑制和杀灭作用。塞克硝唑和甲硝唑的最小抑菌浓度分别为0.7mg/L、0.60mg/L，最小杀虫浓度分别为0.63mg/L、0.42mg/L。离体抗兰伯鞭毛虫属试验表明，塞克硝唑使兰伯鞭毛虫滋养体减少50%需要的量比甲硝唑低10倍。研究表明，塞克硝唑治疗阿米巴属引起的感染治愈率95%～100%，兰氏贾第鞭毛虫引起的感染治愈率89%～92%，泌尿生殖系统的毛滴虫感染治愈率92%～100%。塞克硝唑和甲硝唑表现了近似的抗脆弱类杆菌活性，在对临床分离的16种脆弱类杆菌的研究中发现，塞克硝唑抗菌谱及药理作用与甲硝唑相似，低于替硝唑。

药动学^[3]

1）吸收和分布　塞克硝唑口服吸收很好，和静注无显著差异。口服和静注后均能快速分布全身，10分钟可达最高血药浓度的一半。但塞克硝唑在体内分布不广泛，稳态分布容积小(49.2L)，在靶组织、器官内血药浓度较高。蛋白结合率约15%。塞克硝唑可通过胎盘并能分泌至乳汁中。单剂量口服0.5～2g，生物利用度为(100±26)%，1次给药后的血药浓度(Cmax)为35.7～46.3mg/L，峰值时间(Tmax)为1.42～3小时。Cmax和浓度-时间曲线下面积(AUC)与剂量明显相关。健康人口服单剂量的塞克硝唑2g后，24小时平均血浆浓度范围是17.8～20.8mg/L，48小时是8.7～9.4mg/L，72小时是3.9～4.8mg/L。健康已婚女性受试者，单次使用塞克硝唑阴道泡腾片250，500，750mg后的Tmax分别为12.2，14.0，18.0小时，Cmax分别为3.58mg/L、5.42mg/L、8.00mg/L，AUC分别为103.52，190.99，296.92mg·h/L，与口服制剂相比吸收较慢，峰浓度较低，吸收量较少。说明泡腾片全身作用较小，不良反应也较小，局部残留较多有利于发挥局部治疗作用。多次使用塞克硝唑阴道泡腾片500mg后的Cmax=14.30mg/L，Tmax=11.6小时，AUC=520.14mg·h/L，Cmax和AUC与单次用药相比明显增大，说明该药有一定的蓄积，多次用药应引起注意。研究发现该药的吸收量(AUC，Cmax)与剂量基本成正比，峰值时间(Tmax)随剂量而延长，出现这一特殊情况，可能与阴道局部容积及局部体液的限制有关。

2）代谢和排泄　塞克硝唑主要在肝脏代谢，50%的药物以原形从肾排出。主要代谢物为RP35843。塞克硝唑对肝细胞色素P450酶无诱导或抑制作用。塞克硝唑的t1/2β为17～29小时，比其他5-硝基咪唑类化合物长，如甲硝唑7～8小时、替硝唑12～13小时、奥硝唑13小时。由于塞克硝唑半衰期较长，可以单剂量给药，提高患者的依从性。

临床应用^[3]

1）阿米巴病　5-硝基咪唑类，包括塞克硝唑、甲硝唑、替硝唑和奥硝唑，是治疗侵入性阿米巴病最有效、最常用的药物，也用于治疗肠外感染。临床试验通常按世界卫生组织定义的寄生虫学根除和临床痊愈的标准判断治愈率。Botero报道，对100例有腹痛、痉挛、腹泻、痢疾综合征等症状的阿米巴病患者，以塞克硝唑单剂量2g治疗，5和21天后进行临床检查，3小时和72小时进行不良反应评估。结果显示，服用5天后结肠炎治愈率为83%，21天后为75%，寄生虫治愈率(排泄物中无原生虫囊)分别为88%和75%。其中17%的病例出现不良反应，多数较轻，包括腹痛、恶心、头晕和金属味觉等。在巴西进行的一项对38例非痢疾性阿米巴结肠炎患者的临床试验中，治愈率达97.4%，而安慰剂组(12例)治愈率仅8.3%。

2）贾第虫病　塞克硝唑对贾第虫病的治愈率在90%以上，与甲硝唑、替硝唑和奥硝唑的临床结果相似。塞克硝唑与其他三种药物相比，优势在于单剂量给药即可治愈。巴西研究人员进行了一项成人贾第虫病患者的对照试验(222例)，给予单剂量30mg/kg塞克硝唑或甲硝唑250mg，每日2次，连续5天，结果塞克硝唑组治愈率为92%，甲硝唑组治愈率为88.2%。

3）滴虫病　毛滴虫病由阴道毛滴虫引起，是最常见的非病毒的性传播疾病之一。5-硝基咪唑类是治疗这些感染的选择。单剂量塞克硝唑2g，2～3天泌尿生殖系统的毛滴虫患者寄生虫根除率92.6%～95.6%，20天根除率高达100%，与单剂量2g甲硝唑(82%～97%)、替硝唑(81%～100%)的根除率相似。另有报道，50例阴道滴虫患者口服单剂量塞克硝唑2g，治愈率94%，耐受性好，只有8例(16%)有轻度不良反应，如头晕、恶心等。

4）细菌性阴道炎　细菌性阴道炎是常见的下阴道感染，发生率通常估计有5%～45%。在一项随机双盲阳性对照试验中，细菌性阴道炎患者接受塞克硝唑单剂量2g(n=65)或替硝唑2g(n=64)治疗。结果塞克硝唑和替硝唑的临床恢复率分别为90.8%、87.5%，微生物学治愈率分别为81.5%、78.5%，疗效基本相似；两组的不良反应均较轻微，症状相似，与其他硝基咪唑类药物的不良反应相同。另一临床试验报道，塞克硝唑单剂量2g，临床治愈率83.3%，实验室检查治愈率为80.8%；而甲硝唑800mg/d连续给药7天，治愈率分别为74.8%、68.7%。试验结果说明塞克硝唑与甲硝唑相比，治疗细菌性阴道炎效果较好，且单剂量用药，简单方便，耐受性和依从性较好。

安全性^[3]

大鼠急性毒性试验结果表明，塞克硝唑毒性极低，半数致死量(LD50)约2.5g/kg。长期毒性试验中，给狗按400mg/(kg·d)连续给药1个月，耐受性良好；以200mg/(kg·d)连续给药3个月后，表现有神经系统不良反应。给怀孕的小鼠、大鼠或兔使用塞克硝唑未发现致畸作用，但因其可通过胎盘并可分泌至乳汁中，妊娠前3个月及哺乳期妇女不宜服用。未观察到塞克硝唑对雄性生殖力有影响。对塞克硝唑阴道泡腾片进行家兔阴道刺激性试验，未见明显的阴道刺激性反应。

耐受性及不良反应^[3]

塞克硝唑2g单剂量口服(或30mg/kg)耐受性良好。泡腾片外用单剂量125，250，500，750mg耐受性良好；250mg/d，连用7天，耐受性良好；500mg/d，连用7天，个别病例出现外阴轻微刺激。塞克硝唑口服常见不良反应如下：恶心、呕吐、舌炎、厌食、上腹部疼痛和金属样异味等胃肠道反应，发生率约2%～10%；头痛、头晕，发生率约2%；部分患者出现轻度白细胞计数异常，但无临床意义；部分阿米巴病患者血中尿素氮水平明显增加，但仍在正常范围内；偶见荨麻疹，少见眼睑和外阴水肿、皮肤红斑、流涎、多汗、眩晕、感觉异常和共济失调等。

用法^[3]

成人：治疗肠阿米巴病，2g，一次顿服；治疗肝阿米巴病，1.5g/次，一日1次，连服5日。

儿童：治疗肠阿米巴病，参考成人剂量酌减；治疗肝阿米巴病，口服30mg/kg，一日1次，连服5日。

制备^[1]

以2-甲基咪唑(1)为起始原料，在碳酸钾的催化下与氯丙酮发生N-烃化反应，得到1-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)丙酮(2)，2经硝酸和五氧化二磷硝化得到1-(2-甲基-5-硝基咪唑-1-基)丙-2-酮(3)，3经硼氢化钠还原得到塞克硝唑(secnidazole)。合成路线如下所示。

主要参考资料

[1] 塞克硝唑(Secnidazole，Solosec)

[2] CN201410002909.0合成塞克硝唑的方法及塞克硝唑

[3] 塞克硝唑的研究进展