抗艾滋病药——度鲁特韦

度鲁特韦，化学名为:(4R,12AS)-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-3,4,6,8,12,12A-六氢-7-羟基-4-甲基-6,8-二氧代-2H-吡啶并[1',2':4,5]吡嗪并[2,1-B][1,3]嗪-9-甲酰胺，由英国葛兰素史克(Glaxo SmithKline,GSK)公司开发的一种抗艾滋病新药，于2013年8月经美国FDA批准上市。该药属于第二代整合酶抑制剂，具有非常强效的耐药属性和较高的安全性，市场前景广阔。

合成方法

一种改进的度鲁特韦合成方法，其特征在于，经过以下步骤实现：

（1）缚酸剂的作用下，麦芽酚和苄氯在溶剂中加热搅拌发生取代苄基化反应生成中间体2；

（2）乙腈溶剂中，三氧化铬催化作用下，中间体2被高碘酸氧化得中间体3；

（3）乙醇溶剂中，中间体3与3-氨基-丙烷-1,2-二醇反应生成中间体4；

（4）N-甲基吡咯烷酮溶剂中，弱碱碳酸氢钠条件下，甲基化试剂与中间体4作用生成甲酯中间体5；

（5）混合溶剂中，室温条件下，中间体5中的邻二醇被氧化剂选择性氧化成醛类化合物6；

（6）中间体6、(R)-3-氨基-丁-1-醇和甲苯溶剂加入到反应瓶中，加热搅拌，发生不对称关环反应生成中间体7；

（7）溶剂中，中间体7与溴代试剂发生溴代反应生成中间体8；

（8）二甲基亚砜溶剂中，中间体8在Pd催化剂及助催化剂的作用下，与CO、2,4-二氟苄胺反生胺甲酰化反应，同时进行脱苄基反应，一步生成度鲁特韦，乙醇重结晶得纯品；

步骤（1）所述溶剂选甲醇、乙醇、乙腈、乙酸乙酯、丙酮中的一种或几种；所述缚酸剂选碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种或几种；步骤（4）所述甲基化试剂选碘甲烷、硫酸二甲酯、碳酸二甲酯中的一种或几种；

步骤（5）所述混合溶剂选乙腈/水、甲醇/水、乙醇/水中的一种；所述混合溶剂选高碘酸钠、高碘酸钾、正高碘酸、四乙酸铅中的一种或几种；

步骤（7）所述溶剂选DMF、NMP、DMSO、THF、二氧六环中的一种或几种；所述溴代试剂选NBS、Br2；

步骤（8）所述Pd催化剂选Pd(PPh3)4或Pd(OAc)2；所述助催化剂选三乙胺、二异丙基乙胺、三丁胺、喹啉、二甲硫醚、硫脲中的一种或几种。

参考文献

CN108299466A