卡比沙明的不对称合成

卡比沙明，又名氯苯吡醇胺，化学名为2-[(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲氧基]-N,N-二甲基乙胺。为乙醇胺类H1受体拮抗剂，抗组胺类药物，具有温和镇静作用。2013年4月，美国FDA批准了马来酸卡比沙明缓释剂用于儿童季节性和常年性过敏性鼻炎的治疗。研究表明，S构型的卡比沙明活性远远优于其外消旋体。S构型卡比沙明主要是通过外消旋体的拆分，拆分造成另一种对映异构体的浪费。卡比沙明不对称合成的关键在于手性中间体(S)-(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲醇的制备。

不对称合成方法

一种抗过敏药物卡比沙明的不对称合成方法，该化合物的结构式如式I，

具体合成方法包括以下步骤：

步骤(1)氧化，将(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲酮(式II)溶于过氧化物溶液中，加入乙酸，加热到80-90℃反应10-15h，TLC检测反应进度，直至原料反应完全，加入饱和碳酸氢钠溶液，二氯甲烷萃取，洗涤，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压除去溶剂，得到白色固体，即(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲酮-N-氧化物(式III)；

步骤(2)不对称转移氢化，在容器中，加入手性催化剂，(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲酮-N-氧化物(式III)，氢源，密封，用氮气置换3次气体，再用注射器加入混合溶剂，30-60℃反应20-28小时，反应结束后加入水，用乙酸乙酯萃取3次，合并浓缩至干，纯化得白色固体，即(S)-(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲醇-N-氧化物(式IV)；

该步骤中所述手性催化剂为(R,R)-或(S,S)-N-单磺酰-二芳基手性乙二胺与过渡金属钌、铑或者铱的配合物，其结构通式如式1、式2所示，

所述结构通式1和2中，M为Ru、Rh或Ir；

Ar为苯基或对甲氧基、甲基取代的苯基、萘基；

R为-CH3、-CF3、-C6H5、4-CH3C6H4、4-CF3C6H4、4-(t-Bu)-C6H4-、3,4-(CH3)2-C6H3-、2,4,6-(CH3)3-C6H2-、2,6-Cl2-C6H3-、2,4,6-(i-Pr)3-C6H2-、C6F5、或萘基中的任意一种；

R’为H、CH3或i-Pr；

L为苯、1,4-二甲基苯、1-甲基-4-异丙基苯、1,3,5-三甲基苯、1,2,3,4,5-五甲基苯、1,2,3,4,5,6-六甲基苯或五甲基环戊二烯中的任意一种；

X为Cl-、[OTf]-、[PF6]-、[BF4]-、[SbF6]-或手性磷酸阴离子中的任意一种；

Y为C或O；

步骤(3)还原，将(S)-(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲醇-N-氧化物(式IV)溶解在溶剂中，加入还原剂，30-40℃反应10-15h，乙酸乙酯萃取，有机相干燥、脱溶，得白色固体(S)-(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲醇(V)；

步骤(4)醚化，将(S)-(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲醇(V)溶解在溶剂中，加入氢氧化钠，搅拌30min；然后加入2-氯-N,N-二甲基乙胺和碳酸钾，加热到80-100℃，反应8-12h，冷却至室温，加入水稀释，用乙酸乙酯萃取3次，合并浓缩至干，用石油醚和乙酸乙酯重结晶得目标产物，即(S)-卡比沙明。

参考文献

CN106831549B