卡博替尼和替沃扎尼合成的关键中间体—4-氯 -6,7-二甲氧基喹啉
发布日期:2024/7/25 10:17:40
卡博替尼(Cabozantinib，XL184)，由美国Exelixis生物制药公司研发。主要以与前列腺癌增长与扩散有关的MET和VEGFR2酪氨酸激酶为靶点，抑制肿瘤的转移和血管生成。2012年11获FDA批准用于不可手术切除的恶性局部晚期或转移性甲状腺髓样癌(MTC)的治疗。替沃扎尼(Tivozanib,AV-951)是VEGFR抑制剂，对VEGFR1，VEGFR2和VEGFR3的IC50分别为30nmol/L，6.5nmol/L和15nmol/L，还能抑制PDGFR和c-Kit，对FGFR-1，Flt3，c-Met，EGFR，由AVEO Oncology和Astellas公司研发，用于肾细胞癌的治疗，目前处于III期临床研究中。
4-氯-6,7-二甲氧基喹啉可作为制备抗肿瘤药物卡博替尼和替沃扎尼药物分子合成的关键中间体。
制备方法
4-氯-6,7-二甲氧基喹啉的制备方法，其特征在于，制备步骤包括：
(1)以3,4-二甲氧基苯乙酮为原料，经硝化反应制备得到2-硝基-4,5-二甲氧基苯乙酮；
(2)2-硝基-4,5-二甲氧基苯乙酮与N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛缩合制备得到1-(4,5-二甲氧基-2-硝基苯基)-3-(二甲氨基)丙烯-1-酮；
(3)1-(4,5-二甲氧基-2-硝基苯基)-3-(二甲氨基)丙烯-1-酮经氢化反应后分子发生还原环合制备得到4-羟基-6,7-二甲氧基喹啉；
(4)4-羟基-6,7-二甲氧基喹啉经氯代反应得到4-氯-6,7-二甲氧基喹啉。
参考文献
CN106008336A
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