三唑类抗真菌药——艾沙康唑硫酸盐

概述

侵袭性真菌病是一种最为严重的真菌感染疾病，近年来发病率、耐药率明显上升，且死亡率极高(39%-100%)。侵袭性真菌病治疗药物主要包括多烯类抗真菌药，棘白菌素类抗真菌药以及三唑类抗真菌药。其中三唑类药物使用更为广泛。艾沙康唑硫酸盐是一种新型的三唑类抗真菌药，主要用于治疗侵袭性曲霉菌病以及毛霉菌病。

艾沙康唑硫酸盐，中文别名艾沙康唑鎓硫酸盐，英文名称Isavuconazonium sulfate，分子式和分子量分别为C₃₅H₃₆F₂N₈O₉S₂，814.84，常温常压下表现为白色至米白色结晶固体。该抗真菌药物由安斯泰来制药与巴塞利亚制药联合开发，2015年3月6日，由美国FDA批准以商品名Cresemba上市。在同年10月，欧盟委员会同样准予其上市许可，并且在评审时被授予快速审批资格以及孤儿药地位认定。相较于传统抗真菌药，艾沙康唑硫酸盐由于引入亲水侧链，其良好的水溶性使其更易于制剂化，人体利用率更高，使得其药物的安全性和有效性得到提高[1]。

合成工艺

由于艾沙康唑硫酸盐的性能优异，该药拥有广阔的市场前景，因此对它的中间体及原料药的合成工艺进行研究极有必要。以未报道过的起始原料设计并完成艾沙康唑与亲水侧链的对接以及后续的成盐反应，可以成功合成艾沙康唑硫酸盐。该路线以(2R,3R)-3-(2,5-二氟苯基)-3-羟基-2-甲基-4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁硫代酰胺与4-(2-溴乙酰基)苄腈为起始原料，通过关环，亲核取代等反应，得到了季铵盐形式的中间体化合物，再经过阴离子交换成目标化合物[1]。

针剂制备

抗真菌冻干粉针剂技术领域公开了一种艾沙康唑硫酸盐冻干粉针剂及制备方法。该粉针剂含治疗有效成分艾沙康唑硫酸盐，赋形剂甘露醇和pH调节剂稀硫酸。制备过程中，先用70～80%的注射用水溶解甘露醇，待全部溶解后，保温至0～15℃，加入艾沙康唑硫酸盐，搅拌溶解后，稀硫酸调节pH至1.2～1.8，加注射用水定容，使艾沙康唑硫酸盐的浓度为90～130mg/mL，然后除热原，无菌过滤，分装(体积为3～4mL)，冷冻干燥即得。该发明制得的艾沙康唑硫酸盐冻干粉针剂，复溶快速，完全，稳定性好，便于储存和运输，丰富了艾沙康唑硫酸盐在制剂领域的应用[2]。

参考文献

[1]郑天麒. 艾沙康唑鎓硫酸盐合成路线研究及工艺优化[D].西安建筑科技大学,2023.DOI:10.27393/d.cnki.gxazu.2022.000409.

[2]李海玲,赵波,朱永强,等.艾沙康唑鎓硫酸盐冻干粉针剂及制备方法:CN201610950606.0[P].CN106619541A.