瑞格列奈的说明书

背景及概述^[1][2]

糖尿病是危害人类健康的慢性病之一，药物是治疗糖尿病主要措施。在选择治疗糖尿病的药物时，应综合考虑药物的效果、安全性、使用的方便性、依从性和费用，目前糖尿病需要终身服药，而每种口服药物都会伴随有不良反应，因此如何为2型糖尿病患者选择合适药物，是糖尿病临床医生直接面临的问题。中国成人2型糖尿病发生的病理生理特点与欧美国家存在差异，胰岛B细胞分泌功能下降比胰岛素敏感性降低更明显，且糖尿病肾病发生率更高。

因此根据中国2型糖尿病患者自身特点，进行合理的降糖治疗，努力控制其他多种血管病变危险因素，降低血管并发症风险和提高患者生活质量是目前亟需解决的问题。尽管随着糖尿病防治进展，新降糖药物不断问世，而多数权威指南仍将胰岛素促泌剂作为成人2型糖尿病治疗的一线药物。

瑞格列奈作为格列奈类胰岛素促泌剂，具有起效较快、作用持续时间短的胰岛素促泌剂，且显著降低糖化血红蛋白水平。有研究表明，瑞格列奈对新诊断2型糖尿病患者整体血糖、餐后血糖及糖化血红蛋白水平都能起到良好的控制作用，可以恢复胰岛素的早时相分泌，同时在治疗后HOMA—B上升，HOMA—IR下降，提示胰腺B细胞分泌功能和周围组织胰岛素抵抗的改善，同时发生低血糖概率减低。

虽然单一使用瑞格列奈。低血糖等不良反应发生率较低，但是若联用多种药物，比如降脂药物、抗菌药物等，就可能导致瑞格列奈类药物不良反应的发生。这可能与联用药物对瑞格列奈的药效学影响和患者对药物代谢通道的遗传多态性有关。深入探讨瑞格列奈相关的药动学、药效学差异以及与其他药物的相互作用，对明确药物作用机制，指导临床合理用药以及发现新的药物作用靶点都有一定积极意义。

药理作用^[1]

胰岛素促泌剂是磺脲药物受体(SUR)的配体，SUR是胰岛13细胞上的的受体一效应器系统，由配体结合亚单位(SUR1)和成孔的K通道亚单位(KirI5.2)构成。KiI15.2在细胞膜形成钾离子通道，SUR1则是通道发挥功能所必需的。瑞格列奈就是通过与SUR受体结合发挥作用，产生促胰岛素分泌作用。

1）瑞格列奈与SUR1受体相互作用

促胰岛素分泌的配体(如磺脲类或者格列奈类药物)和SUR1蛋白发挥相互作用而导致KATP通道关闭，细胞膜去极化.细胞外钙离子通过L一型电压依赖型钙通道进入细胞内，细胞内游离Ca离子浓度升高，促进含胰岛素的分泌颗粒的胞吐作用。瑞格列奈在体内和体外均是通过阻断胰岛13细胞的K册通道发挥类似磺脲类药物的活性，瑞格列奈S一异构体的羧基和氨基可与SUR1两个位点结合。研究证实。瑞格列奈对SUR1受体上的磺脲类结合位点呈竞争性结合，并且能够快速解离，呈现“快开快闭”的形式翻。这可能是瑞格列奈等格列奈类药物与磺脲类药物药效学差异的可能原因之一。

2）瑞格列奈与13细胞KIP通道的相互作用

瑞格列奈等药物配体与SUR1结合后，13细胞刺激分泌偶联蛋白，并且引起KATP通道的关闭(Kir6.2通道)，减少l(+内流使细胞膜去极化。通过膜片钳技术测定KATP通道的活动表明：瑞格列奈关闭K通道的作用强度和格列美脲相似，强于其他磺脲类药物网。提示其促胰岛素分泌作用较磺脲类药物短，呈现“快开快闭”的特性。且瑞格列奈不会在其对B细胞通道的作用之外独立地刺激胰岛素的释放(磺脲类药物具有不依赖K册通道的促胰岛素分泌作用)，也不会阻止胰岛素的生物合成。

适应症^[3]

用于饮食控制及运动锻炼不能有效控制高血糖的2型糖尿病。

药代动力学^[1]

1）吸收

格列奈类药物口服后均能快速吸收，0～30min起效，达峰时间为0.5～1.0h，半衰期(t)为1h，表观分布容积(d)约为0-4lag，平均生物利用度约为60％。研究表明：餐前15min可使瑞格列奈血药峰浓度下降20％，药时曲线下面积下降12％，对瑞格列奈的吸收影响较小圈。

2）分布

格列奈类药物大部分与血浆蛋白结合，蛋白结合率为97％～99％。在体循环中，瑞格列奈与血浆白蛋白广泛结合，且不依赖于血浆浓度。健康志愿者口服后稳态分布容积为31L，药物清除率(CL)为38。

3）代谢

瑞格列奈代谢主要是由有机阴离子转运多肽1B1(OATP1B1)和肝细胞微粒酶系共同完成的。OATPIB1是位于肝细胞基底膜上的转运体，负责胆汁酸、胆红素、葡萄糖醛酸等的转运，也是格列奈类药物的重要的转运蛋白。因此，影OATP1B1的活性及表达也可以影响瑞格列奈药物浓度.进而影响药物疗效。体外研究表明，瑞格列奈主要通过细胞色素P450酶中的2C8和3A4代谢，主要以原型通过肝细胞色素P450酶系代谢圈。在健康受试者中的临床研究数据表明，CYP2C8在瑞格列奈的代谢中起主要作用，但如果CYP2C8受到抑制，CYP3A4作用就会相对增强。因此，瑞格列奈的代谢和清除可能会由于细胞色素P450的抑制或诱导作用而发生改变。

4）排泄

瑞格列奈代谢产物绝大部分经过胆汁进入消化道由粪便排出，其余部分(<8％)经由肾排泄，仅0.1％以原型排出，因此.轻度肾功能不全患者也可以使用。一般4～6h体内药物几乎就完全清除出体外，重复给药一般不会出现蓄积作用。

用法用量^[4]

本品在餐前15分钟内服用，每次0.5mg。可根据血糖情况，一周或每两周进行的调整。日剂量不得超过16mg。使用其他降糖药的患者可直接改用本品，推荐起始剂量为每次0.5mg，也可根据病情及血糖测定情况加大起始剂量。与二甲双胍合用，则应适当减少本品的剂量。

注意事项^[3]

对本品过敏的患者；1型糖尿病患者；伴随或不伴昏迷的糖尿病酮症酸中毒患者；妊娠、哺乳期妇女；8岁以下儿童及75岁以上的患者；严重肾功能或肝功能不全的患者；以及与CYP₃A₄抑制剂或诱导剂合并治疗等禁用。肾功能不全者慎用。

②可出现低血糖、视觉异常、胃肠道反应、肝酶升高、皮肤过敏反应等不良反应。

③体弱及营养不良的患者，应谨慎调整剂量。

④本品与二甲双胍合用会增加发生低血糖的危险性。如果合并用药后仍发生持续高血糖，则不宜继续口服降糖药控制血糖，而需改用胰岛素治疗。

⑤在发生应激反应时，如发热、外伤、感染或手术，可能会出现显著高血糖。

⑥单胺氧化酶抑制剂，非选择性β受体阻滞剂，ACE抑制剂，非甾体抗炎药，水杨酸盐，奥曲肽，酒精及促合成代谢的激素等可增强本品的降血糖作用。

⑦口服避孕药，噻嗪类药物，皮质激素，达那唑，甲状腺激素和拟交感神经药可减弱本药的降血糖作用。

⑧不进餐不服药，同时避免开车时发生低血糖。

药物相互作用^[5]

1.下列药物可增强瑞格列奈的降血糖作用：单胺氧化酶抑制剂、非选择性β受体阻滞剂、ACE抑制剂、非甾体抗炎药、水杨酸盐、奥曲肽、酒精以及促合成代谢的激素。

2.下列药物可减弱瑞格列奈的降血糖作用：口服避孕药、噻嗪类药、皮质激素、达那唑、甲状腺激素和拟交感神经药。

3.体外研究结果显示瑞格列奈主要由CYP3A4诱导剂代谢，所以，CYP3A4抑制剂如酮康唑、伊曲康唑、红霉素、氟康唑、米比法地尔可能升高瑞格列奈血药浓度。而能诱导CYP3A4的化合物如利福平或苯妥英可能降低瑞格列奈血药浓度。因不了解其诱导或抑止的程度，应禁忌上述药物与瑞格列奈合用。

制备^[6]

1）盐解：将瑞格胺盐5(160.0g，0.37mo1)、250mL水和750mL乙酸乙酯加入到反应瓶中，搅拌降温。当料液温度<10℃时，滴加10％氢氧化钠水溶液调节溶液pH值至9～10，滴加过程中控制温度<10oC。滴加完毕，保温搅拌60min。搅拌结束后进行分液，收集有机相，水相用1500mL乙酸乙酯提取1次，合并有机相，有机相用饱和食盐水1500mL洗涤1次，分液，将有机相减压蒸出乙酸乙酯，得到化合物4(一3一甲基一1一[2一(1一哌啶基)一苯基1-丁胺(83.6g，0.34mo1)，收率为92％。

2）缩合反应：将瑞格酸3(100.0g，0.39mo1)、450mL乙酸乙酯投人到反应瓶内已加热的化合物4中，完全溶解后加人特戊酰氯(73.5g0.610mo1)，继续加热升温至回流，回流反应5h。搅拌降温，当料液温度<0℃时，开始滴加瑞格胺84.6g(用200mL乙酸乙酯稀释)，滴加过程中控制温度≤5℃，滴加完毕后，开始滴加59.8g特戊酰氯三乙胺，继续保温搅拌2h。

HPLC检测瑞格酸残留<0.5％，加入纯化水600mL，搅拌反应45min，分液，有机相用饱和碳酸氢钠溶液洗涤(400mL×3次)，再用冷饱和食盐水洗涤(400mL×3次)。收集有机相。减压蒸出乙酸乙酯，当浓缩瓶内有固体析出时，蒸馏结束。加入正庚烷216mL、乙酸乙酯54mL，全部溶解后，搅拌结晶2h抽滤，并用(30mL×3次)正庚烷洗涤滤饼。50℃减压干燥得到化合物2一乙氧基一4一{2一{[(1s)一3一甲基一1一[2一(1一哌啶基)苯基]丁基]氨基}一2一氧代乙基}苯甲酸乙酯(132.6g，0.28mo1)，收率为82％，HPLC纯度为98.7％。

3）水解反应：将化合物2(120.0g，0.25mo1)，1000mL无水乙醇加入到反应瓶中，加热使中间体溶解，料液温度升至50℃后，开始滴加1mol／L氢氧化钠溶液440mL滴加结束后继续升温至60~C以上，60～65℃之间保温搅拌2h。采用TLC进行检测(展开剂为乙酸乙酯：石油醚=3：1)。检测结束后，将料液降温至40℃，开始滴加10％盐酸溶液，调pH为5，之后将料液缓慢降温至0℃，降温搅拌2h，抽滤，并用冷纯化水(150mL×3次)洗涤滤饼，称量湿品重，记录。将湿品碾碎后放人烘箱内60℃减压干燥过夜。称量得到瑞格列奈粗品1(105.6g，0.23mo1)，收率为92％。

4）重结晶：将105.0g瑞格列奈粗品、1850mL无水乙醇、1600mL纯化水加人反应瓶中，加热，待粗品全部溶解后加入10g活性炭，继续加热至回流反应30min。回流结束后，热滤，室温慢搅析晶，并用5℃纯化水(250mL×3次)洗涤滤饼，将湿品人烘箱内60℃减压干燥过夜称量，干品重为94.8g，收率为90％，HPLC纯度为99.8％，熔点为127.8～128.5℃。

主要参考资料

[1] 瑞格列奈药效学研究进展

[2] 瑞格列奈在2型糖尿病中临床应用

[3] 临床用药速查手册

[4] 医师案头用药参

[5] 新编临床药物学

[6] 瑞格列奈的合成