一种合成血小板凝结抑制剂的原料

介绍

4,5,6,7-四氢噻吩[3,2-c]吡啶盐酸盐是一种医药中间体，主要用于合成血小板凝结抑制剂如噻氯吡啶、氯吡格雷、普拉格雷等药物。

4,5,6,7-四氢噻吩[3,2-c]吡啶盐酸盐

合成

将32.7g（0.17mol）对甲苯磺酰氯、40  ml二氯甲烷放入反应瓶中，降温至-5℃，加入20g（0.16mol）2-噻吩乙醇。缓慢滴加28.4g（0.28  mol）三乙胺，反应液温度保持在0℃左右。加毕，保温反应2h后升至室温。待原料2-噻吩乙醇消耗完毕，抽滤，用少量二氯甲烷洗涤固体，滤液用50ml饱和碳酸氢钠洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩滤液，冷冻析出浅褐色固体，过滤，用少量石油醚洗涤至白色，即为对甲苯磺酸-2-噻吩乙酯42.5g，收率96.5%（HPLC纯度99%）。

将5.64g（0.02mol）对甲苯磺酸-2-噻吩乙酯、30ml甲酰胺，4 .20g（0.08mol）甲酸（88％）放入反应瓶中，氮气保护下加热至80℃反应8.5小时，降温，反应液中加入60ml水，二氯甲烷萃取（30ml×3），合并有机相，依次用50ml饱和碳酸氢钠、50ml饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得浅黄色液体N-2-噻吩乙基甲酰胺，收率83.5%。

将1.0  g（6.44  mmol）N-2-噻吩乙基甲酰胺溶于4ml三氟乙酸中，室温下搅拌至原料消耗完毕，减压回收三氟乙酸，残留液倒入冰水中，用氯仿萃取，依次用水、碳酸钠溶液洗涤有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶，所得产物可直接用于下步反应（也可重结晶后用于下步反应）；

将上步得到的6 ,7-二氢噻吩并[3 ,2-c]吡啶溶于30ml甲醇中，室温下分批加入0.44g（11.6mmol）NaBH4，继续室温反应2h，回收甲醇，残留物溶于30ml甲苯中，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤通入氯化氢气体析出，过滤得4,5,6,7-四氢噻吩[3,2-c]吡啶盐酸盐，收率96.52%。

参考文献

[1]邢俊德,严曙明,卢建军,等. 一种4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶盐酸盐的合成方法[P]. 山西省：CN201610996925.5,2018-12-28.