环丙羧酸的合成

介绍

环丙羧酸又称氟喹诺酮酸，是一种抑菌抗生素，是合成恩诺沙星、环丙沙星等喹诺酮类抗菌药物的中间体，其分子式为C13H9ClFNO3，外观为灰白色结晶粉末。

图一 环丙羧酸

合成

现有合成的缺点

现有的生产技术中，  公开号为CN113912539  A的中国专利公开了一种环丙羧酸的合成方法，该方法以2,4‑二氯‑5‑氟‑苯乙酮和一氧化碳为原料，在甲醇钠的作用下高压生成β‑2  ,4‑二氯‑5‑氟‑苯甲酰基乙烯醇钠盐，之后经过环丙胺盐胺化，环化、β‑酮酸酯化以及水解等反应制得环丙羧酸。此方法使用危险性气体一氧化碳和高压反应装置，增加了安全风险、操作难度和生产成本。

新合成方法

为了解决上述技术的不足，曾原[1]提供一种环丙羧酸的合成方法，该方法合成原料易得，合成工艺简单，降低了生产成本，保证了生产安全，适合工业化生产。具体步骤分为以下四步：

（1）酰氯化反应

氮气保护下加入1mol（127g）  3‑氯丙酰氯、400g二氯甲烷，1.4mol（186.7g）无水氯化铝充分搅拌，20℃下将1mol（165g）2,4‑二氯氟苯滴入反应体系，反应放出大量气体，注意尾气吸收；滴完后保温搅拌2.5h至反应终点。反应液以稀盐酸淬灭后分层，有机相以饱和碳酸氢钠洗涤后脱溶回收二氯甲烷，得到242.7g中间体A，收率为95%。

（2）环合反应

氮气保护下加入475g甲苯，2.0mol（79.8g）氢氧化钠以及0.95mol（54.2g）环丙胺，加热至110℃滴加0.95mol（242.7g）中间体A，滴加过程中有显著放热注意控制滴加速度，滴完后保温110℃反应至终点。体系冷却至80℃以下加入285g水充分搅拌溶清后静置分层，有机相以47.5g水洗涤后脱溶，得到214.0g中间体B，收率为94.0%。

（3）亲核取代

氮气保护下加入445g甲苯，0.89mol（214.0g）中间体B，加热至100℃滴加176.9g质量分数为30%的甲醇钠甲醇溶液（其中甲醇钠为0 .98mol），保温搅拌1h后滴入0 .89mol（105.5g）碳酸二乙酯，保温搅拌反应至终点结束反应。体系冷却至室温后加入水充分搅拌后分层，有机相脱溶后得到269.2g中间体C，  收率为96.7%。

（4）氧化及水解反应

将0.86mol（269.2g）中间体C及863g  二氯甲烷加入反应瓶中，然后加入0.026mol（6.39g）四氯苯醌，体系控温至25℃，滴加117.4g  30%双氧水（其中双氧水为1.04mol），滴加过程有放热，注意控制体系温度，滴完后保温搅拌至反应终点。体系加入258.9g质量分数为20%的氢氧化钠水溶液，加热至30℃搅拌水解反应至终点，结束反应。体系静置分层，水相滴入质量分数为30%的盐酸酸化后产品析出，对析出物进行抽滤，烘干后，得到212.7g环丙羧酸，收率为87.5%。

图二 环丙羧酸的合成

参考文献

[1]曾原,祝占根,柏海峰,等. 一种环丙羧酸的合成方法[P]. 山东省：CN202311107288.8,2023-10-03.