(R)-(+)-1-(4-甲氧基苯)乙胺的应用与合成

发布日期:2024/7/11 9:30:24

介绍

(R)-(+)-1-(4-甲氧基苯)乙胺，化学式是 C9H13NO。它具有特定的手性中心，具有光学活性，并且是右旋的，即它能够使平面偏振光向右旋转。光学活性是手性分子的一个重要特性，因为它们可以与光相互作用，产生不同的光学效应。

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图一 (R)-(+)-1-(4-甲氧基苯)乙胺

应用

(R)‑(+)‑1‑(4‑甲氧基苯)乙胺是一种高活性和高选择性的手性助剂，广泛用于手性药物的合成、测定酸对映体纯度和天然产物的全合成，是一种重要的手性胺类化合物。

合成

现有合成的缺点

现有技术中(R)‑(+)‑1‑(4‑甲氧基苯)乙胺单体的制备的方法有不对称还原法和消旋体手性拆分法：如专利CN109851506A公开了是将酮与铵盐RCOONH4在钌‑手性双膦催化剂的作用下，加氢气进行还原胺化反应，之后加酸进行加热水解，一锅法制备(R)‑(+)‑1‑(4‑甲氧基苯)乙胺单体，该方法需要用到贵金属催化剂和特种设备，有副产物生成，且ee值偏低，不能满足高规格要求产品的生产；手性拆分法因原料易得、生产工艺简单、没有副产物生成等优势，更适合生产制备高纯 (R) ‑ (+) ‑1‑ (4‑甲氧基苯) 乙胺单体，专利 CN106632368A、专利WO2021/58754A1和专利EP2258696A1分别公开介绍了用4,11‑二乙基‑4,9‑二羟基‑1H‑吡喃并[3',4':6,7]中氮茚并[1,2‑B]喹啉‑3,14(4H,12H)‑二酮等试剂作为拆分助剂进行手性拆分的方法, 所用拆分试剂价格昂贵、原子经济性低，工业废料产生量大，适用性差。

新合成方法

为了避免传统工艺的缺点，减少副反应发生，提高产品纯度规格和减少工业废料产生，李静简[1]开发了一种高纯(R)‑(+)‑1‑(4‑甲氧基苯)乙胺单体的制备方法，缩短了生产周期。有效的节约生产成本，以利于扩大生产规模。具体分为以下两步：

步骤一：将外消旋体1‑(4‑甲氧基苯)乙胺24g 和2‑甲氧基乙酸异丙酯40g溶解在二异丙醚(400m L)中。加入Novozyme 435 ® (1 g) 的固定化脂肪酶，将上述所得的溶液在室温下搅拌过夜。通过手性HPLC监测反应进程，当未反应的(S)‑(‑)‑1‑(4‑甲氧基苯)乙胺的光学纯度>99.9%ee停止反应。过滤除去固体物质，回收低温暂存；剩余物用二异丙醚(50m L)洗涤，合并的滤液与5％HCl水溶液(50m L)一起搅拌。两相分液，并用H2O(100m L)洗涤有机相。合并的水相用二异丙醚(3 × 70 m L) 重新萃取，合并的有机萃取液干燥 (Na2SO4)。蒸发溶剂得到((R)‑(+)‑1‑(4‑甲氧基苯)乙基)‑2‑甲氧基乙酰胺单体，为无色固体17g。

步骤二：将((R)‑(+)‑1‑(4‑甲氧基苯)乙基)‑2‑甲氧基乙酰胺250g和三乙醇胺 (125 g) 的混合物加热至 115°C。添加 50% Na OH 水溶液250g并将双相混合物在 120°C 下剧烈搅拌。6小时后，GC检测至原料转化完全。加入H2O (300m L)稀释混合物并冷却至室温。引入二异丙醚(500ml)并分离各相。水相用二异丙醚 (2 × 200 m L) 萃取，合并的有机萃取液用 H2O (200 m L) 洗涤，浓缩去除溶剂，减压蒸馏纯化得到(R)‑(+)‑1‑(4‑甲氧基苯)乙胺220 g 手性 HPLC 检测纯度为 99 .40%。

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图二 (R)-(+)-1-(4-甲氧基苯)乙胺的合成

储存

(R)-(+)-1-(4-甲氧基苯)乙胺的储存需要特别注意以确保其稳定性和纯度。首先，建议将其保存在2-8°C的冰箱中，这样低温环境可以有效减少化合物的降解和反应速率。其次，要避免阳光直射，因为紫外线和可见光可能导致其化学分解。此外，储存容器应当密封良好，以防止空气和水分的进入，这有助于避免氧化和水解反应的发生。容器材料的选择也很重要，推荐使用棕色玻璃瓶或其他具有良好化学稳定性的材料，以避免与容器发生反应。