2-氯甲基-3-甲基-4-(3-甲氧丙氧基)吡啶盐酸盐的应用和纯化

介绍

2-氯甲基-3-甲基-4-(3-甲氧丙氧基)吡啶盐酸盐是2-氯甲基-3-甲基-4-(3-甲氧丙氧基)吡啶的盐酸盐形式，它是合成抗分泌药雷贝拉唑的关键中间体。

图一 2-氯甲基-3-甲基-4-(3-甲氧丙氧基)吡啶盐酸盐

合成雷贝拉唑

在100L玻璃反应釜中加入纯化水 (18Kg) ，搅拌下加入氢氧化钠(2 .16Kg ，54.00mol)，  然后加入2-巯基苯并咪唑(3.6Kg，23.96mol)和纯化水(6.0Kg)搅拌均匀，再加入雷贝缩合物(0.60Kg)作为晶种，搅拌均匀。在50L玻璃反应釜中加入纯化水(24.0Kg)，2-氯甲基-3-甲基-4-(3-甲氧丙氧基)吡啶盐酸盐(6.00Kg ,22.54mol)，搅拌均匀，然后滴入到上述溶液中。滴加过程中，控制反应液的温度在30±5℃。滴毕，控温30±5℃搅拌反应12h。反应液均匀析出固体，基本无结块现象。 反应液离心，滤饼用4％氢氧化钠溶液(12.0Kg，W/W)淋洗，离心。滤饼加入至4％氢氧化钠溶液(60.0Kg，W/W)中，搅拌2h，离心，滤饼用4％氢氧化钠溶液(12.0Kg，W/W)淋洗，离 心后用纯化水(60.0Kg)淋洗至滤液p H7 .0～8.0，离心，干燥得雷贝缩合物(扣除所加的晶种)[1]。

图二 合成雷贝拉唑

结晶分离

第一步，一次结晶分离，在粗品中加入一定量的乙酸乙酯和水，质量比为108：250：7，加热至35摄氏度并且搅拌，搅拌的转速为300转/分钟，然后加入脱色剂活性炭并且保持一段时间后趁热过滤脱色剂，将滤液降温至5-10摄氏度结晶，滤取析出的2氯甲基3-甲基-4-(3-甲氧基丙氧基)吡啶盐酸盐第一次结晶物；第二步，二次结品分离，将得到的第一次结晶物再加入一定量的乙酸乙酯和水，质量比为100：300：10，升温至35摄氏度溶解，然后冷却至5摄氏度结晶，滤取析出的第二次结晶物，经过在60摄氏度下干燥4小时后得到2-氯甲基-3-甲基-4-(3-甲氧丙氧基)吡啶盐酸盐成品，收率为92.06%，成品外观为白色到类白色流动性结晶物质，用高效液相色谱法对成品进行成分检验，纯度为99.78%[2]。

参考文献

[1]赵俊,陈祥峰,孙敏,等. 一种工业化生产雷贝拉唑及右旋雷贝拉唑中间体的方法[P]. 江苏省：CN201610666587.9,2018-11-23.

[2]陈英奇,程杰兵,俞农,等.雷贝拉唑中间体2-氯甲基-3-甲基-4-(3-甲氧基丙氧基)吡啶盐酸盐结晶分离方法[P].江西:CN201510264972.6,2015-08-12.