阿齐沙坦酯衍生物的制备及临床研究

背景及概述

阿齐沙坦酯衍生物又称阿齐沙坦酯钾盐，其原料及制剂由武田制药公司开发的治疗高血压症的血管紧张素II受体拮抗剂药物，多用于治疗高血压症，也是目前唯一处于末期临床的血管紧张素II受体拮抗剂(沙坦类)药物。于2011年2月22日在美国上市，用于治疗原发性高血压。其化学名为2-乙氧基-1-[[2'-(4,5-二氢-5-氧代-1,2,4-恶二唑-3-基)联苯-4-基]甲基]苯并咪唑-7-羧酸酯钾盐。

图1 阿齐沙坦酯衍生物的性状图

制备工艺

本发明[1]公开了一种阿齐沙坦酯衍生物的新制备方法。其特点以阿齐沙坦酯为原料，与有机碱反应得到溶解度高的阿齐沙坦酯有机胺盐，再与有机钾盐反应得到目标物阿齐沙坦酯衍生物。与以往工艺相比，具有设计新颖、杂质少、收率高等优点。且操作安全简便，解决阿齐沙坦酯溶解性差问题，具有工业化前景。

实验操作：

络合物的制备：于干燥反应瓶中加入阿齐沙坦酯5g，乙酸乙酯70ml。搅拌降温，于10~15℃滴加三乙胺1g。搅拌溶清，得到阿齐沙坦酯三乙胺盐的乙酸乙酯溶清液。此中间体无需处理，直接进行下一步。于10~15℃向阿齐沙坦酯三乙胺盐的乙酸乙酯澄清液中，滴加异辛酸钾1.8g的乙酸乙酯液 20m1。滴加完毕，搅拌 1h，析品，过滤，得到阿齐沙坦酯衍生物5.0g，收率 94.1%，纯度99.6%。mp:209.4~210.8C

结构确证：

NMR(DMSO-d6)61.37-1.41(3H，t)，2.16(3H，s)，4.57-4.63(2H，q)，5.12(2H，s)，5.55(2H，s)，6.86-6.88(2H， d)，7.19-7.46(4， m)，7.52-7.54(2H，m)，7.62-7.63(2H， m)，1.37-1.41 (3H，m)，7.72-7.74 (1H，d)。

临床实验

阿齐沙坦酯衍生物对于降低血压有着较为显著的疗效，一项1291位病人参与、长达六星期的实验比较40毫克、80毫克的阿齐沙坦酯和40毫克的奥美沙坦酯（Benicar®、由第一制药三共株式会社研发）或320毫克的缬沙坦的效果，结果40毫克的阿齐沙坦酯可降低13.4mmHg的血压、80毫克的阿齐沙坦酯则是14.5mmHg、40毫克的Benicar是12mmHg、320公克的缬沙坦则是10.2mmHg。 

参考文献

[1]CN105753854A - 一种阿齐沙坦酯钾盐的新制备方法