2-氟-5-溴苯腈的制备方法

2-氟-5-溴苯腈作为一种重要的医药中间体用途非常广泛，如可以合成：

1)用于治疗炎症及免疫性疾病的新型肉桂酰胺类化合物(2-异丙苯基)[2-氰基-4-(E-((4-吗啉)羰基)乙基)苯基]硫醚(Link James，Liu Gang，Pei Zhonghua.Preparation of 2-or 4-(phenylthio)cinnamidesas cell adhesion-inhibiting antiinflammatory and immune-suppressive compounds.US，6878700[P].2005-04-12)；

2)用于癌症化疗的噻吩并[3，2-d]-嘧啶-4-酮类化合物，该类化合物可以抑制Pim激酶的活性(Wang Le，Hasvold Lisa A.，Tao Zhi-Fu.Preparation ofthieno[3，2-d]pyrimidin-4-ones for use as cancer chemotherapeutics which inhibit the activity ofPim kinases.US，2009030196[P].2009-01-29)；

3)吲唑类化合物，可作为用于治疗糖尿病和肥胖症的葡萄糖激酶激活剂(Yasuma Tsuneo，Sasaki Shigekazu，Ujikawa Osamu.Preparation of indazole compounds as glucokinase activators for treating diabetes and obesity.WO，2008156757[P].2008-12-24)；

4)用作HIV抑制剂的喹啉衍生物。

制备方法

2-氟-5-溴苯腈的制备方法，其特征在于按照下述步骤进行：

(1)重氮上溴反应：先在反应容器中加入质量浓度为40％的HBr水溶液，然后加H2O使其质量浓度变为20％，再加入邻氟苯胺，加热至30～100℃反应；其中所用的HBr与邻氟苯胺的物质的量的比值范围为1.0～5.0∶1，降温至40～50℃，加入CuBr，其中CuBr与邻氟苯胺的物质的量的比值范围为0.05～1.0∶1；充分搅拌，滴加质量浓度为25％NaNO2水溶液，其中NaNO2与邻氟苯胺的物质的量的比值范围为1.0～2.0∶1；滴完后保温反应至结束；降至室温，倒入H2O中，分出有机层，水洗有机层接近中性，无水Na2SO4干燥，抽滤，然后减压蒸馏，得浅黄色透明液体邻氟溴苯；

(2)氰化反应：向反应容器中加入有机溶剂、CuCN和邻氟溴苯，加热至150℃，反应5h；反应结束后水蒸气蒸馏，得黄色透明液体邻氟苯腈；其中所用的有机溶剂主要是DMF、DMSO、NMP或邻二氯苯；其中CuCN与邻氟溴苯的物质的量的比值范围为1.0～2.0∶1；其中邻氟溴苯与有机溶剂的比值为1mol∶200～1000ml；

(3)溴代反应：在容器中加入溶剂和邻氟苯腈，搅拌下分批加入溴代试剂，溴代试剂加完后室温反应2h；反应结束后，搅拌下倒入冰水中，析出固体，抽滤，水洗，无水乙醇重结晶，得白色结晶产品2-氟-5-溴苯腈；其中所用的溴代试剂为Br2、HBr、二溴海因或NBS；其中溴代试剂与邻氟苯腈的物质的量的比值范围为0.1～2.0∶1；其中所述的溶剂为H2SO4、乙酸、丙酮、乙腈或DMF；其中邻氟苯腈与溶剂的比值为1mol∶200～2000ml，温度范围为0～30℃。

参考文献

CN101898976A